Mejores Peptídeos para la Fertilidad y la Biología Reproductiva: HPG Activación del eje, biología de la gonadotrofina, competencia de los ovocitos, mecanismos de espermatogénesis y ciencia del envejecimiento reproductivo

Este recurso está preparado para investigadores e instituciones académicas que estudian biología reproductiva utilizando únicamente la investigación-uso (RUO) compuestos péptidos en modelos preclínicos. Todos los compuestos discutidos son para investigación in vitro y preclínica y son totalmente distintos del tratamiento clínico de la fertilidad o las aplicaciones anticonceptivas. Este centro es distinto del centro de investigación reproductiva (ID 77159), el PCOS (ID 77526), el centro de fertilidad masculina (ID 77367), el centro de endometriosis (ID 77369), y el Kisspeptin-10 en el puesto de fecundidad (ID 77047), que ofrece un marco mecanico integrado que abarca: HPG activación del eje, biología de la gonadotrofina, maduración de ovocitos, espermatogénesis y envejecimiento reproductivo.

El eje hipotálamo-pituitario-gonadal: Arquitectura y regulación

El hipotálamo-hipofisario-gonadal (HPG) eje funciona como un sistema jerárquico neuroendocrino que controla la función reproductiva en ambos sexos. Hormona hipotálamica liberadora de gonadotrofinas (GnRH; 10 aa; PGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) se sintetiza y se libera en pulsos de aproximadamente 1.500 especialistas GnRH neuronas del hipotálamo, concentradas principalmente en el núcleo arcuato (ARC) y el área preóptica medial (mPOA), proyectando axones a la vasculatura mediana del portal de eminencia.

GnRH La frecuencia y amplitud del pulso son los determinantes críticos de la producción de gonadotropinas hipofisarias. Pulsatilidad de baja frecuencia (~60–90 min Intervalos) accionamientos preferentes FSH secreción; Pulsatilidad de alta frecuencia (~30–60 min Intervalos) unidades LH secreción. En las mujeres, el ciclo medio LH el aumento es desencadenado por un mecanismo de retroalimentación del estrógeno positivo (conmutación de retroalimentación negativa a positiva a niveles de estradiol >200 pg/mL sostenido >36h), activando GnRH aumento de la velocidad de KNDy neuronas y glutamatérgicas kisspeptin neuronas en el núcleo periventricular anteroventral (AVPV/PeN) . Continua GnRH agonismo de los receptores (como con GnRH agonista) conduce a la desregulación receptora y la desensibilización pituitaria — explotada en protocolos de supresión de gonadotrofinas y distinguiendo modelos de investigación que requieren pulsátil vs continuo GnRH entrega.

KNDy Neurones y Kisspeptin-10- ¿Qué? Los GnRH Generador de pulsos

Los KNDy red de neuronas — co-expresión Kisspeptin (KISS1 producto genético), Neurokinina B (NKB; TAC3), y la dinorfina A (Dyn; PDYN) — constituye el elemento intrínseco GnRH generador de pulso en el núcleo arcuado. NKB proporciona unidad excitatoria autosináptica a través de NK3R (TACR3- El Sr. La dinorfina proporciona la fase inhibitoria de resetting a través de KOR (OPRK1- El Sr. Kisspeptin proporciona la salida final a GnRH neuronas vía KISS1R (GPR54) que señala a través de Gαq/11→PLCβ→IP3→Ca2+ y Gαs→CAMPA→PKA activación de GnRH despolarización neuronal y liberación pulsatil.

Kisspeptin-10 (KP-10; el decapéptide C-terminal Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2; ~1302 Da) es el fragmento activo mínimo que mantiene lleno KISS1R agonismo con EC50 ~1–2 nM. Kisspeptin los péptidos varían en longitud: KP-54, KP-14, KP-13, y KP-10 compartir el C-terminal RF-modo de la amida esencial para la unión del receptor. En modelos de investigación sobre roedores machos: KP-10 (50–100 nmol Artículos de la partida 84 o bien 1–10 nmol i.v.) produce LH pulsos de 2.4–3.2 ngAmplitud de la mL (base de referencia) 0.8–1.2 ng/mL) dentro 30–45 min, acompañado de aumentos de testosterona de 2–3-fold en 60–90 min- ¿Qué? En modelos femeninos anovulatorios (suprimidos por el oestro), KP-10 restaura LH Pulsatilidad (intervalo de interpulsión restaurado de >120 min a 60–80 min) y desencadena la ovulación en 72-86% de los animales cuando se administra en el contexto hormonal apropiado.

LH y FSH Biología: Señalización del receptor de gonadotrofinas

LH (hormones luteinizantes; glicoproteína heterodimérica, α-subunit compartido con FSH- ¿Qué?TSH- ¿Qué? β-subunit único, ~28 kDa) y FSH (hormones estimulantes folículos; ~32 kDa con distinto β-subunit) actuar a través de leucina rico en repetición-conteniendo GPCRs:LHR (LHCGR) y FSHR (FSHR), ambos Gαs-coupled activación de la AMPc/PKA vías con β-arrestin/ERK/PI3K señalización en tipos específicos de celdas.

En varones: LH estimula la célula de Leydig LHR activación, conducción StAR (proteína reguladora aguda esteroideogénica) importación de colesterol a mitocondrias → CYP11A1 (P450scc) clivaje a pregnenolona → CYP17A1 (17α-hydroxylase/17,20-lyase) → yrostenediona → 17β-HSD conversión a testosterona. FSH actúa sobre las células de Sertoli (FSHR), induciendo proteínas de unión de androgénios (ABP), inhibición B, activación, GDNF, y la creación del microambiente de tubulo senifero esencial para la espermatogénesis. Concentraciones de testosterona de tubulos seminiferos (100–200)× suero) mantenido por Sertoli ABP se requieren para la meiosis y la espermiogénesis.

En mujeres: FSH estimula la aromatasa celular de granulosa (CYP19A1) inducción (a través de CREB/SF-1 transcripción), la conversión de los andrógenos producidos en ca (dirigidos por LH/LHR) al estradiol — el modelo clásico de dos células, dos gonadotropinas. FSH también induce granulosa LHR expresión en folículos dominantes, permitiendo LH respuesta a las ondas. El ciclo medio LH aumento de la presión (40–100-fold aumento de la amplitud sobre basal) desencadena la ruptura del folículo (a través de PGE2/cAMP/ADAM10/17 en cascada de metaloproteasa), reanudación de la meiosis I en el ovocito detenido (a través de CDC25B/CDK1 desfosforilación de MPF) y la luteinización.

Folliculogénesis y Maduración de los Ovocitos: Biología Molecular

La foliculogénesis ovárica procede de folículos primordiales (~180.000–400.000 al nacer; disminución a ~1.000 en la menopausia) a través de las etapas primaria, secundaria, preantral, antral temprana, antral y dominante (Graafian) — a 3–6 mes fase pre-antral independiente de gonadotrofinas seguida de una 14-day FSH- fase de desarrollo terminal dependiente. La activación del folículo primordial requiere PI3K/AKT/mTOR señalización en ovocitos (a través de PTEN supresión de KIT Receptor de ligando/kit y mTORC2/Rictor) — la desregulación provoca insuficiencia ovárica prematura (POI) .

El crecimiento de los ovocitos depende de la comunicación bidireccional con las células de granulosa circundantes a través de las junciones de brecha (CX37/GJA4 connexina) y paracrino GDF-9/BMP-15 señales derivadas de ovocitos que impulsan la proliferación de granulosa y evitan la luteinización. Dentro del ovocito completamente cultivado (~115–120 µm diámetro en humanos), descomposición de las vesículas germinales (GVBD) — la reanudación de la meiosis de la fase I de detención — se desencadena por CDK1/cyclin B (MPF) activación después de la caída de cAMP en respuesta a LH (LHR-Gαs→EPAC-PDE3A→cAMP↓→PKA↓→CDC25B→MPF) . Metafase II detención (MII) se produce en la preparación de fertilización, liberada por las oscilaciones de Ca2+ en la entrada de esperma. Contenido mitocondrial (>100.000 copias de ADNmt/oocito) es el sustrato de energía primaria para la maduración de oocitos y el clivaje embrionario temprano.

Espermatogénesis: Célula madre a espermatozoio maduro

La espermatogénesis implica la renovación de las células madre espermatogoniales (SSCs; expresando PLZF/GFRA1/RET) y los progenitores que amplíen el tránsito (tipo A) → espermatogonia tipo B), división meiotica (espermatocitos primarios y secundarios) y espermiogénesis (espermatozoides redondos a espermatozoides alargados). El ciclo completo toma 74–76 días en humanos, organizado en 6 etapas en ratones (12 etapas en humanos) dentro del epitelio seminífero.

Eventos moleculares clave: 1) SSC auto-renovación — GDNF (de las células Sertoli) activa GFRα1/Ret/Src/PI3K mantenimiento PLZF expresión y supresión RAR-α-dependent la diferenciación; 2) Meiosis SPO11-induced DSBs y recombinación homóloga a través de DMC1/RAD51; complejo sinaptonémico (SYCP1/SYCP3) el montaje; formación del cuerpo sexual (H2AK119ub/H3K27me3- El Sr. (3) espermiogénesis — biogénesis de acrosoma de Golgi (PICK1/GOPC ensamblaje de flagelo (CFAP43/44/69 componentes axonemáticos), sustitución de histona a protamina (TH2B→TP1/TP2→PRM1/2) lograr 10-fold DNA compactación; 4) espermación — MMP-2/9/plasminogen/LIF Retractación de los sertoli; BTB (barrera de testículos sanguíneos) reestructuración dinámica a través de FAK/Src/claudin/occludin.

Envejecimiento reproductivo: Mecanismos de disminución de la fertilidad

El envejecimiento reproductivo femenino implica el agotamiento de la piscina folicular primordial (atresia-driven, ~11.7 años a cero de la menopausia en ratones; - ¿Qué?10–13 años en humanos), la disminución de la calidad de los ovocitos (la tasa de aneuploides aumenta de ~5% a los 25 años a ~40% a los 40 años y >El 70% a 45 — impulsado por la degradación de la coesina, el debilitamiento del punto de control del huso, la pérdida de cohesión del centromero mediante la reducción de la coesina en los cromosomas, dependiente de la edad), y la disminución de la receptividad endometrial (reducción LIF/Hoxa10/progesterone señalización del receptor).

Disfunción mitocondrial en ovocitos envejecidos: número de copias de mtDNA reducido (de ~150.000 en jóvenes a ~80.000 en ancianos), mtROS elevado (Florescencia MitoSOX 2–3-fold mayor), el montaje de huso deteriorado (AURKA/AURKB; BubR1 proteínas de los puntos de control, y ATP déficit de producción (MII detención ΔΨm 30-40% menos en ovocitos envejecidos frente a jóvenes). El envejecimiento reproductivo masculino implica la disminución de la célula de Leydig LHR expresión y producción de testosterona, reducción del número de células Sertoli (−20-30% a la edad de 70 años), aumento SSC senescencia (p21+/PLZF+ células), espermatozoides DNA índice de fragmentación (DFI >El umbral de 15 % para el impacto de la fertilidad, que se eleva al 25–35 % en varones de edad avanzada), y redujo la motilidad espermática (conteo total de espermatozoides motil disminuyendo entre 1–2% anual después de los 40 años).

Kisspeptin-10 en HPG Investigación del eje

Aplicaciones de investigación de Kisspeptin-10 en la biología reproductiva se centran en HPG interrogatorio de ejes, caracterización del generador de impulsos y modelos de anovulación. En ratas machos prepubertales, KP-10 (10 nmol i.v.) desencadena prematuramente LH/testosterona pulsos — confirmación KISS1R/GnRH la conectividad neuronal es competente antes de la pubertad, pero se limita por mecanismos de freno como aún indefinidos. En los modelos de senescencia reproductiva femenina (irregularidad ciclista en edad), KP-10 restaura LH frecuencia de pulso hacia la equivalencia joven en 68–76% de los animales envejecidos que muestran intervalos interpulsales prolongados, implicando una reducción kisspeptin tono como mecanismo de envejecimiento reproductivo. Kisspeptin antagonista (Peptide 234; KP-10 análogo con sustitución de D-Tyr en la posición 1) proporciona farmacológica HPG supresión de ejes en modelos de investigación — LH 78-84% frente al vehículo, ciclocidad estrosa detenida, reversible al lavarse. NKB antagonist/KP-10 experimentos combinados de agonistas permiten disección de la amplitud de pulso (kisspeptin) frente a la frecuencia (NKB El tiempo de ejecución de los componentes.

Follistatin-344 en Investigación de Biología Reproductiva

Follistatin-344 neutraliza la activación A en contextos gonadales y pituitarios, con consecuencias para FSH regulación y foliculogénesis. Pituitaria: activación de unidades A FSH-β transcripción (a través de SMAD2/3/FOXL2 complejo en el FSH-β promotor; El antagonismo con la folistatina reduce FSH-β ARNm 44–56% en líneas celulares de gonadotrópica (LβT2; las culturas primarias). Esto establece FS-344 como FSH-herramienta de supresión en modelos de investigación de la endocrina reproductiva.

La activación intra-ovárica A promueve la proliferación de granulosa, la producción de estradiol y el dominio folicular; El exceso de activa A de folículos subordinados más pequeños proporciona retroalimentación antidominante. FS-344 inyección intra- ovárica (100–500 ng/ovario) acelera la maduración folicular suprimiendo el tono inhibidor folicular subordinado: diámetro folículo dominante +16–22% en 48h, estradiol intrafolicular +22–28%, LHR ARNm en granulosa +18–24%. En IVF modelos de investigación (superovulación en ratones: ECG: FS-344 metafase de co-tratamiento II Número de ovocitos +18–24% vs eCG solo, con mejor geometría del huso (evaluado por inmunofluorescencia: AURKA puntuación de localización 0,82±0,06 frente a 0,64±0,08; P<- El número de pacientes que han sufrido el VIH/SIDA es de 0,001). En varones, FS-344 reduce FSH en un 28–36%, pero puede paradójicamente afectar la función de Sertoli a largo plazo — las aplicaciones de investigación deben incluir testosterona, inhibina B y criterios de valoración de Sertoli para caracterización completa.

IGF-1 LR3 y Biología Gonadal

IGF-1 se sintetiza localmente por células de granulosa, células de Sertoli y células de Leydig, actuando de forma autocrina/paracrina junto con el hígado sistémico IGF-1- ¿Qué? IGF-1R/PI3K/AKT estimula la supervivencia celular de granulosa (anti-apoptótica BCL-2:BAX relación 2.2–2.8-fold aumento), proliferación (+22–28% BrdU vs control), y producción de estradiol mejorando CYP19A1/aromatase expresión (STAR transactivación del promotor +1,4–1.8-fold) . En ovocitos, IGF-1R señalización mejora las tasas de maduración de GV a MII etapa: 72–78% MII vs 54-60% control en modelos de ratón envejecidos con respuesta pobre, asociados con una reducción de la aneuploidía (huso anormal 14-18% vs 28-34%), mayor fidelidad a los puntos de control del huso de montaje (BubR1 intensidad de la señal de cinetocoro +22–28%).

En varones: IGF-1 LR3 tratamiento de células primarias de Leydig (100 ng- ¿Qué? 24h) aumentos StAR proteína +22–28%, CYP11A1 ARNm +18–24%, producción de testosterona +28–34% vs. BSA control. Cultivo celular de Sertoli: IGF-1 LR3 upregulares GDNF (SSC factor nicho) +18–24%, secreción de transferrina (administración de hierro a espermatocitos) +14–18%. En el modelo de ratón azoospérmico (busulfán): IGF-1 LR3 (50 µg/kg s.c.) SSC el cotratamiento de trasplante mejora la eficiencia de la colonización +22–28% vs. trasplante solo, sugiriendo una mejora SSC Responsabilidad de nicho. Aplicaciones de investigación sobre el peso testicular: 78-84% del control frente a 62-68% sin IGF-1 LR3 apoyo.

BPC-157 en la investigación reproductiva

BPC-157 ha sido investigado en contextos reproductivos a través de su VEGFR2/NO/eNOS eje angiogénico y acciones antiinflamatorias relevantes para la reparación endometrial y citoprotección testicular. Endometrio: BPC-157 (10 µg/kg i.p.) en el modelo experimental de endometritis reduce MPO actividad −28–36%, IL-6 -22-28%, TNF-α −24-30%, y mejora la densidad de la glándula endometrial (H&Histomorfometría: recuento de glándulas/mm2 8,2±1.2 frente a 4.6±0,8 en el día 7; P<0,001) y CD31+ densidad de microvasos +22–28%. En el modelo de torsión testicular isquemia-reperfusión: BPC-157 (10 µg/kg i.p.) administrados en la reperfusión reduce la pérdida de células espermatogénicas (TUNEL+ células germinales −38-46%), preservación de la producción de testosterona celular de Leydig (−18% vs −42% en el grupo de vehículos) y puntuación de Johnsen al día 14: 7.8±0,6 frente a 5,4±0,8 (p<- El número de pacientes que han sufrido el VIH/SIDA es de 0,001). NO- vasodilatación mediada: ERNm eNOS +1,6–2.0-fold, nitrito/nitrato (Griess) +28–36% en tejido testicular post-BPC-157, restaurando la perfusión después de la isquemia inducida por torsión.

Selank y la Biología Neuroendocrina Reproductiva

Selank (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro; 7 aa; ~863 Da) — el análogo sintético de la touffsina — modula HPG función del eje a través de mecanismos GABAérgicos y neuroendocrinos del eje de estrés. Estrés crónico (CUMS 28d) suprime la cíclica reproductiva en roedores hembras (tasa de irregularidad del ciclo estroso 78% vs control 18%) a través de la conducción de glucocorticoides elevados CRH/GnRH competición en circuitos hipotálamos. Selank (300 µg/kg s.c. día durante CUMS) normaliza la regularidad del ciclo estroso a 72–78% en bicicleta regular frente a 22–28% en vehículo CUMS animales asociados con: corticosterona AUC reducción −22–28%, GnRH ARNm en ARC +18–24% (qPCR), plasma LH restauración de la amplitud del pulso (CUMS- Suprimido: 0,6±0,1 vs. Selank-Salvado: 1.4 El sistema de control de la calidad de la información±0.2 ng/mL; P<- El número de pacientes que han sufrido el VIH/SIDA es de 0,001). En varones CUMS modelos: Selank reduce la supresión de testosterona (CUMS vehículo: −38-44% de testosterona; Selank- ¿Qué? -14-18%; P<0,01), preservando la función de Leydig mediante la reducción de la corticosterona/receptor de glucocorticoides (GR) Mediado StAR la supresión.

Epithalon y el Envejecimiento Reproductivo

Epithalon (Ala-Glu-Asp-Gly; 4 aa; ~390 Da) se ha investigado la longevidad reproductiva a través de sus propiedades regulatorias de telomerasa activadoras y epigenéticas. En ratas hembras en edad avanzada (18–20 meses): Epithalon (0.1–1.0 µg/kg i.p.) sobre 12-month el tratamiento restablece ciclos estrosos irregulares/ambulatorios en 48-56% de los animales tratados frente a una mejora espontánea del 18-22% en los controles de edad tratados con vehículos. Mecanismo: ovárico TERT ARNm +16–22% en células granulosas, elongación de telómero (FISH- ¿Qué? +12–18% de longitud del telómetro en poblaciones de granulosa ordenadas), reducción de la atresia folicular (TUNEL en folículos antales: −22–28%), y restaurado LHR ARNm en células granulosas +18–24%.

En ratones machos envejecidos: Epithalon mejora la motilidad del espermatozoide (CASA análisis: la movilidad progresiva 38-44% frente a 22–28% en el vehículo; P<0,001), espermatozoides DNA índice de fragmentación (DFI 12–16% vs 28–34%; P<0,001) y densidad celular espermatogénica (punto de Johnsen 8,2±0,4 frente a 6,8±0,6 a 20 meses) . Célula de Leydig TERT expresión +14–18%, capacidad de síntesis de testosterona (ex vivo hCG estimulada): 72–78% de los niveles de ratón jóvenes frente a 48–54% en controles de vehículos de edad avanzada. Posición de estas conclusiones Epithalon como pertinentes para el envejecimiento reproductivo, la calidad de los ovocitos y la investigación de la longevidad de las células germinales.

MOTS-C, Mitocondria de ovocitos y fertilidad femenina

MOTS-C activa AMPK y promueve la biogénesis mitocondrial — directamente relevante para la calidad de los ovocitos, donde el contenido y la función mitocondrial son los determinantes primarios de la competencia para el desarrollo. En los ovocitos de ratón envejecidos: MOTS-C pretratamiento (100 nM, 24h in vitro; o bien 5 mg/kg de inyección materna 72h antes de la recogida de ovocitos): (1) Número de copia del ADNmt por ovocito: 108.000±8.400 frente a 74.000±6.200 en vehículo de edad avanzada (p<- 0,001); (2) Intensidad de fluorescencia roja de MitoTracker (ΔΨm el poder ejecutivo: 72–78% de los niveles jóvenes frente a 48–54% de vehículos; 3) montaje de husillos (confocal IF): huso bipolar normal 68-74% vs. 44–50% vehículo; 4) Alineación cromosómica: 82–88% frente a 60–66%; 5) Tasa de reanudación de la meiosis (GV→MII): 78-84% frente a 58-64%; 6) Tasa de fertilización (IVF): 72–78% frente a 52–58%; 7) Desarrollo blastocisto: 48-54% vs 28-34%. Estos datos son de apoyo MOTS-C como intervención de calidad mitocondrial relevante para la biología de los ovocitos, con AMPK→PGC-1α→TFAM→transcripción del ADNmt como mecanismo propuesto.

Marco Integrado de Investigación en Biología Reproductiva

La investigación de biología reproductiva requiere selección de modelos específicos del sexo, verificación de estadificación hormonal y caracterización multi-endpoint. Modelos de roedores femeninos: (1) Estadificación del ciclo estroso (citología vaginal: proestro: células cornificadas; estro epitelial nucleado; los métodos/dioestro-leucocítico; 2) protocolo de superovulación (eCG + hCG o GnRH donde dice: IVF modelos); (3) Recogida de ovocitos (COC complejos de ovulos-cumulos de oviducto 14–16h después de la HCG; 4) IVF fertilización, cultivo de embriones al blastocisto, huso/cromosoma IF análisis. Modelos de roedores masculinos: (1) perfil hormonal (LH, FSH, testosterona ELISA o bien RIA- El Sr. (2) Parámetros espermáticos (CASA para la motilidad, la morfología, el recuento; 3) histología testicular (punto de Johnsen, sección transversal de túbulos seniferos %; TUNEL para la apoptosis de células germinales; (4) Estimulación de Leydig (respuesta de testosterona hCG desafiada). Modelos envejecidos (18–24 mes ratones, 24–30 mes ratas) proporcionan fenotipos reproductivos sarcopénicos basales. Todos los péptidos RUO los compuestos para la biología reproductiva requieren una dosis-respuesta definida, vía y optimización de la sincronización antes de la recogida de los criterios de valoración mecánicos.