Sermorelin investigación sobre la longevidad: GH Eje, Somatopausa y Biología del Envejecimiento

Sermorelin investigación sobre la longevidad: GH Eje, Somatopausa y Biología del Envejecimiento

Sermorelin (GHRH 1 a 29 NH2) — la forma sintética de los primeros 29 aminoácidos de la hormona del crecimiento endógena que libera la hormona — es la base GHRH análogo en la investigación, predating CJC-1295 y otros GHRH variantes. Su semivida plasmática relativamente corta (aproximadamente 10 a 20 minutos) y sus necesidades de administración una vez al día o múltiples veces al día la distinguen de la de acción más prolongada. GHRH Los análogos, pero su mecanismo directo de estimulación de la pituitaria y su perfil de seguridad limpia han mantenido su utilidad de investigación durante más de cuatro décadas. En el contexto específico de la investigación sobre la longevidad y el envejecimiento, sermorelin ocupa una posición interesante: puede restaurar parcialmente la disminución GH Pulsatilidad de la somatopausa, y ha sido estudiada como una herramienta para investigar si restaurar GH/IGF-1 los perfiles se traducen en mejoras mensurables en los marcadores biológicos del envejecimiento. Toda la investigación discutida es el uso de la investigación solamente (RUO) .

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La Somatopausa: GH Reducción del envejecimiento

La somatopausa se refiere a la disminución progresiva relacionada con la edad en la GH secreción — típicamente a partir de la tercera década de vida y continuando aproximadamente en 14% por década después. Para la séptima década, media 24-hour GH la secreción se reduce aproximadamente en un 75% en comparación con los valores de adultos jóvenes. Los mecanismos subyacentes a esta disminución son los siguientes:

• Reducción GHRH Amplitud: Hipotálamo GHRH la liberación disminuye con la edad — probablemente a través de la reducción GHRH número y actividad de neuronas en el núcleo arcuato
• Aumento del tono de la somatostatina: La liberación hipotálamica de somatostatina aumenta con la edad, ejerciendo mayor inhibición tónica de los somatotrófos hipofisarios
• Reducción de la capacidad de respuesta del somatotrófono hipofisario: Cambios relacionados con la edad en GHRHR la expresión y la señalización intracelular reducen la GH Amplitud de liberación por unidad de GHRH estímulo
• Reducción ghrelin sensibilidad: GHS-R1a se atenua la señalización en somatotrófos envejecidos, reduciendo la sensibilidad paracrina que ghrelin normalmente proporciona
• IGF-1 cambios: Hígado IGF-1 síntesis por unidad de GH el estímulo disminuye con el envejecimiento hepático; IGF-1 aumentos de la limpieza; IGFBP-3 y ALS declive — reducción de la IGF-1 sistema de transporte

Las consecuencias fisiológicas de la somatopausa son sustanciales y se superponen considerablemente con signos comunes de envejecimiento: reducción de la masa magra, aumento de la adiposidad visceral, disminución de la densidad mineral ósea, reducción de la capacidad de ejercicio, deterioro de la calidad del sueño (especialmente SWS) , cambios cognitivos y disminución del sentido de vitalidad. Esta superposición ha suscitado interés en si GH la restauración del eje podría retrasar o invertir parcialmente estos cambios asociados al envejecimiento.

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Sermorelin como herramienta para la investigación de Somatopausa

SermorelinEl mecanismo — directo GHRHR activación en somatotrófos hipofisarios — se ocupa de la GHRH el aspecto de la deficiencia de entrada de la somatopausa sin pasar por alto la arquitectura reguladora normal de la pituitaria. Esto es importante mecanicamente:

• Sermorelin estimula GH liberar sólo cuando el tono inhibidor somatostatinérgico es suficientemente bajo – manteniendo el pulsatilo GH y las relaciones de retroalimentación que protegen contra GH exceso
• A diferencia de la rhGH exógena (que sobrepasa el control de la hipófisis), sermorelin es autolimitante — la retroalimentación de la somatostatina pituitaria asegura GH la liberación no excede los límites fisiológicos
• En animales envejecidos con genuino GHRH Somatopausa a causa de la deficiencia, sermorelin parcialmente restaurado GH amplitud del pulso — abordar la causa central en lugar de reemplazar GH en la periferia

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Sermorelin en la investigación de la longitud animal

Estudios de la vida útil del ratón

GH/IGF-1 la biología del eje tiene una relación paradójica con la longevidad de los mamíferos en los organismos modelo. GH- ratones deficientes (ames enano, enano Snell) y GHR Los ratones knockout (modelo del síndrome de Laron) viven significativamente más tiempo que los controles salvajes, un hallazgo que ha sugerido GH/IGF-1 la reducción puede prolongar la vida útil a través de una reducción de la actividad de mTOR y una autofagia mejorada.

Sin embargo, estos son modelos extremos de GH deficiencia de eje — no modelos fisiológicos de la edad parcial GH declinación observada en la somatopausa. La cuestión pertinente para sermorelin investigación de longevidad es si restaurar el parcial GH la disminución del envejecimiento normal produce beneficios o daños, una cuestión distinta de si se eliminan todos los GH prolonga la vida útil.

Estudios en ratones en edad normal tratados con GHRH análogos (incluidos los sermorelin y GHRH- ¿Qué?C1 Los análogos) desde la edad media han mostrado generalmente:

• Masa corporal magra y función física (resistencia a la gripa, rendimiento de rotarod) preservadas en edades avanzadas
• Mejora de la función inmune (NK actividad celular, respuestas proliferativas de células T) — consistente con GHLos efectos inmunoestimuladores conocidos
• Reducción de la adiposidad relacionada con la edad y mejor tolerancia a la glucosa en algunos estudios
• En algunas cohortes, la pequeña extensión de la mediana de supervivencia — pero no la duración máxima— sugiere que los efectos están en la porción de morbilidad compresible de la duración de vida en lugar de la determinación intrínseca de la duración de vida

Modelos de envejecimiento de ratas

Ratas de Sprague-Dawley hembras tratadas con GHRH comienza a partir de 18 meses demostraron restauración parcial de GH Pulsatilidad, mejorada IGF-1 niveles, masa muscular preservada, y rendimiento cognitivo superior en tareas de laberinto de agua en 24 meses en comparación con los controles de edad no tratados. La mejora cognitiva correlacionó con el mantenimiento del hipocampo IGF-1 receptor la expresión y la reducción de la pérdida neuronal del hipocampo — sugiriendo efectos neuroprotectores de GH/IGF-1 disponibilidad en el cerebro envejecido.

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Datos de investigación humana: Sermorelin en Somatopausa

Ensayos múltiples controlados en seres humanos han sido investigados GHRH administración analógica en adultos envejecidos con somatopausa confirmada (bajo IGF-1, reducido GH secreción documentada mediante pruebas provocativas:

• Corpas y otros (1992): Sermorelin (0.5 mg SC noche por 14 días) en hombres mayores sanos, GH niveles de suero a los de adultos jóvenes y aumento significativo del suero IGF-1 — demostrando que la pituitaria envejecida mantiene GHRHR-somatotrófos que pueden ser reactivados por GHRH estimulación
• Vittone y otros (1997): 3-month sermorelin juicio en hombres y mujeres de edad; se observaron mejoras en la fuerza muscular (dinamometría) y en la composición corporal (aumento de la masa magra, reducción de la masa grasa) en el grupo de tratamiento activo
• Walker y otros (2012): Sermorelin en los hombres de edad restaurados IGF-1 a la gama de jóvenes-normal; mejora de la arquitectura del sueño (aumento SWS- El Sr. puntuaciones de pruebas cognitivas mejoradas en tareas verbales y visuospaciales en comparación con el grupo placebo, sugiriendo beneficios de la función cerebral restaurada GH/IGF-1

Estos estudios apoyan colectivamente la plausibilidad biológica de sermorelin como herramienta de investigación de somatopausa — no lo establecen como un tratamiento de longevidad, pero proporcionan evidencia mecanística de que la pituitaria GHRH la reactivación se traduce en mejoras funcionales multisistemas relevantes para el envejecimiento de la biología.

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Sermorelin, IGF-1, y el cerebro envejecido

El cerebro es un gran GH/IGF-1 objetivo — el plexo coróide expresa GHR y IGF-1R, y circulando IGF-1 cruza la barrera hematoencefálica a través del transporte activo para apoyar la supervivencia neuronal, la plasticidad sináptica y la neurogénesis en el hipocampo. Relacionados con la edad IGF-1 la disminución contribuye a:

• Neurogénesis hipocampal reducida (IGF-1 es necesario para la supervivencia de nuevas células granuladas)
• Deficiencias BDNF expresión (IGF-1 upregulares BDNF en las neuronas hipocampales)
• Síntesis de mielina reducida (IGF-1 es un factor de supervivencia y mielinización para los oligodendrocitos)
• Autoregulación cerebrovascular disfuncionada (IGF-1 mantiene la función endotelial en la vasculatura cerebral)

Sermorelinla restauración de IGF-1 hacia niveles más jóvenes, por lo tanto, representa un enfoque farmacológico para estudiar la contribución de GH/IGF-1 declinar a deterioro cognitivo relacionado con la edad y potencialmente a neurodegeneración. Si los beneficios cerebrales son principalmente IGF-1- mediado o también implicar directa GH efectos en GHR expresa en el tejido cerebral es una pregunta activa de investigación mecanística.

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Sermorelin Verso la RhGH exógena para la investigación de la longitud

La elección entre sermorelin y la RHHG exógena para la investigación sobre el envejecimiento implica importantes compensaciones mecanísticas:

• Fisiológico versus suprafisiológico: Sermorelin"el mecanismo de la hipofisaria evita GH/IGF-1 elevación más allá de la capacidad de respuesta de la pituitaria; rhGH puede producir fácilmente suprafisiología IGF-1 (asociado con efectos secundarios y potencialmente con la promoción del riesgo de cáncer)
• Patrón de pulso: Sermorelin conserva pulsatilo GH secreción; la inyección de rhGH produce un pico farmacocinético seguido de supresión, lo contrario de la GH fisiología
• Interpretación del punto final: Beneficios observados con sermorelin puede atribuirse a la restauración endógena GH función del eje; Los beneficios de la rhGH pueden reflejar en parte la dosis farmacológica en lugar de la restauración fisiológica
• Consideraciones sobre el cáncer: Sustentado suprafisiológico IGF-1 de alta dosis de rhGH está asociado con la promoción teórica del riesgo de cáncer (epidemiológicamente, alta IGF-1 correlaciona con el riesgo de cáncer de mama y próstata); sermorelinEl mecanismo autolimitado mantiene IGF-1 dentro del rango fisiológico