Cagrilintide y CagriSema Referencia de la investigación

Última actualización: Abril de 2026 UK referencia de grado de investigación · Para uso de investigación de laboratorio únicamente — no para consumo humano

Contenido

• 1. Descripción general — por qué importa la amilina
• 2. La biología de la Amylina: la hormona nativa
• 3. Pramlintide — el predecesor de corta duración
• 4. Cagrilintide estructura molecular
• 5. Complejo de receptores de Amylin y señalización
• 6. Cagrilintide farmacocinética
• 7. CagriSema — combinación con semaglutide
• 8. REDEFINE-1 Ensayo de fase 3 sobre obesidad
• 9. REDEFINE-2 Fase 3 T2DM juicio
• 10. Fase anterior 2b datos
• 11. Sema de Cagri vs. tirzepatide — el nuevo punto de referencia para el doble mecanismo
• 12. Perfil de seguridad
• 13. El Sr. Reconstitución, almacenamiento y estabilidad
• 14. El Sr. UK diseño de protocolos de investigación
• 15. UK normas de abastecimiento de calidad para la investigación
• FAQ
• Referencias

1. Descripción general — por qué importa la amilina

Amylin es la segunda hormona endocrina co-secretada con insulin de páncreas β-cells, descubierto en 1987 como los depósitos amiloides encontrados en T2DM Los islotes. Posteriormente se caracterizó su papel fisiológico: amylin actúa en paralelo con insulin para reducir el vaciado gástrico, suprimir la secreción postprandial de glucagón y producir saciedad, un mecanismo complementario a la insulinEl papel de la eliminación de glucosa.

Para la obesidad y T2DM investigación, amilina ha sido de interés mecanístico durante cuatro décadas, pero el desarrollo farmacéutico se vio limitado por la extrema propensión de la amilina nativa a formar fibrilas amiloides (haciendo que no sea adecuado para la formulación) y su muy corta semivida. La aprobación de la pramlintida (Symlin) en 2005 como análogo estabilizado de la amilina con reducción de la amiloidogenicidad abrió la puerta clínica, pero la corta semivida de pramlintida requería TID inyección y captación limitada.

Cagrilintide representa al sucesor moderno: un análogo de amilina de acción prolongada diseñado para una administración semanal utilizando la misma estrategia de cadena de ácidos grasos que permite semaglutide y tirzepatide- ¿Qué? Su vía de aprobación es principalmente a través de CagriSema, una combinación de dosis fijas con semaglutide — que es la primera farmacoterapia que demuestra que la adición de agonismo a los receptores de amilina a GLP-1 agonismo produce eficacia de pérdida de peso aditivo que supera cualquiera de los componentes solos.

2. La biología de la Amylina: la hormona nativa

Amilina humana nativa (IAPP, polipéptido amiloide de islote) es un 37-amino-acid péptidos co-secretados de pancreáticos β-cells en una relación molar aproximadamente 1:100 insulin- ¿Qué? Su secuencia tiene un puente de disulfuro entre Cys2 y Cys7, y una C-amida terminal. Las acciones fisiológicas de Amylin:

• Lento vaciado gástrico (dependiente de la composición de las comidas)
• Suprime la secreción de glucagón del páncreas α-cells, reduciendo la producción de glucosa hepática postprandial
• Produce saciedad a través de receptores de amilina del sistema nervioso central en el área postrema y núcleo del tracto solitario
• Contribuye a la primera fase insulin control de la glucosa postprandial mediante su efecto de vaciado gástrico
• Reduce la ingesta de alimentos a través de circuitos hipotálamicos y de tronco encéfalo en una GLP-1-Modo complementario

La amilina nativa tiene una semivida plasmática de aproximadamente 13 minutos y no es adecuada como péptide terapéutico debido a la rápida autoasociación y formación de fibrilo amiloide. La secuencia amiloidogénica (residúes 20-29) es la característica estructural que ha requerido ingeniería para cualquier análogo terapéutico de la amilina.

3. Pramlintide — el predecesor de corta duración

Pramlintida (Symlin, Amylin Pharmaceuticals / AstraZeneca) recibida FDA aprobación en 2005 para uso adicional con insulin en T1DM y insulin-usando T2DM- ¿Qué? La estructura de Pramlintide es la amilina humana nativa con tres sustituciones prolínicas en las posiciones 25, 28 y 29 (correspondiendo a la secuencia amiloidogénica), lo que reduce drásticamente la formación de fibrilo amiloide mientras preserva la unión del receptor.

Farmacología de Pramlintida:

• Vida media: ~48 minutos
• Dosificación: 30-120 mcg Pre-comida, 3× diario
• Indicaciones: T1DM conjuntivo, insulin-usando T2DM conjuntivo
• Efectos adversos: náuseas (dominantes), riesgo de hipoglucemia cuando se combina con insulin

La utilización de pramlintida ha sido modesta debido a la TID carga de dosificación (competencia con una inyección ya multi- insulin tratamientos) y GI tolerabilidad. Cagrilintide fue diseñado específicamente para resolver el problema de dosificación-frecuencia mientras se mantiene el mecanismo de amilina.

4. Cagrilintide estructura molecular

Cagrilintide es un análogo de amilina de acción prolongada, 37 aminoácidos de longitud (comparación de longitud nativa de amilina), con modificaciones estructurales:

• Sustituciones múltiples de aminoácidos para la prevención amiloide y la optimización de la afinidad de los receptores
• C20 cadena lateral diácida grasa (similar a semaglutideLa estructura de la empresa) adjunta a través de una γ-glutamate/AEEA vinculador a una posición específica de lisina para la unión reversible de la albumina
• Los C20 el diácido es la característica estructural clave que permite la dosificación semanal

CagrilintideEl peso molecular es aproximadamente 4270 Da. La estrategia de acilación es el mismo enfoque reversible-albumina-vinculante que da semaglutide su perfil de dosificación semanal.

5. Complejo de receptores de Amylin y señalización

El receptor de amilina no es un solo GPCR pero un complejo heterodimérico del receptor de calcitonina (CTR) más una de las tres proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP1, RAMP2, RAMP3):

• AMY1 receptor: CTR + RAMP1 (receptor de amilina primaria en CNS zona postrema)
• AMY2 receptor: CTR + RAMP2 (distribuido en múltiples tejidos)
• AMY3 receptor: CTR + RAMP3 (distribuida, superpuesta con AMY1)

Señalización: parejas de activación de receptores de amilina principalmente a Gαs → adenililciclasa → CAMPA → PKA, pero también a Gαq → IP3/DAG → Caminos Ca2+. Los AMY1 el receptor en el área postrema media los efectos anorexigénicos (satisfacción) y antináuseas (a niveles fisiológicos).

Cagrilintide liga los receptores de amilina con alta afinidad y activa el AMY1/AMY2/AMY3 El conjunto de receptores. Retiene el perfil nativo de compromiso receptor de amilina mientras añade estabilidad farmacocinética diseñada.

6. Cagrilintide farmacocinética

• Mediavida plasmática: aproximadamente 180 horas (aproximadamente 7-8 días) a dosis semanales
• Tmax después de SC inyección: 1-3 días
• Estado de estabilidad: alcanzado después de 5-6 semanas de la administración semanal
• Biodisponibilidad: Alto (>80%)
• Metabolismo: hidrólisis péptica
• Eliminación: principalmente renal

El perfil de semivida es similar al de la semaglutide"es, permitiendo el diseño de combinación fija de CagriSema con dosificación semanal para ambos componentes en PK Perfiles.

7. CagriSema — combinación con semaglutide

CagriSema es la combinación de las relaciones fijas entre cagrilintide y semaglutide- ¿Qué? Justificación: complementariedad mecanística entre el agonismo del receptor de la amilina (vaciado gástrico + supresión del glucagón + saciedad a través de AMY1) y GLP-1 receptor agonismo (insulin secreción + apetito + vaciado gástrico a través de GLP-1R) . Ambos mecanismos comparten puntos finales de vacío gástrico y saciedad, pero operan a través de receptores distintos, prediciendo el efecto aditivo o supra-aditivo.

Dosis de CagriSema estudiadas:

• CagriSema 2.4 mg / 2.4 mg: 2.4 mg cagrilintide + 2.4 mg semaglutide semanal
• Variantes de dosis más bajas también estudiadas en fases anteriores

El 2.4/2.4 mg la dosis coincide con la semaglutide dosis de obesidad en monoterapia (Wegovy), permitiendo una evaluación directa de CagriSema frente a semaglutide 2.4 mg solo.

8. REDEFINE-1 Ensayo de fase 3 sobre obesidad

REDEFINE-1 (NCT05567796) fue el ensayo pivotal de obesidad de Fase 3 para CagriSema, aleatorizando adultos con obesidad (BMI ≥30, o ≥27 con comorbilidad relacionada con el peso) sin diabetes a CagriSema 2, 4/2.4 mg semanal, semaglutide 2.4 mg semanal, cagrilintide 2.4 mg semanal, o placebo, con intervención de estilo de vida, para 68 semanas- ¿Qué?

68-week resultados de la línea superior (anunciado el 20 de diciembre de 2024 por Novo Nordisk):

• CagriSema 2,4/2.4 mg: −22,7% cambio medio de peso corporal (estimación de la política de tratamiento)
• Semaglutide 2.4 mg: −16,1%
• Cagrilintide 2.4 mg: −12,0%
• Ensayo de la placa: -3,3%

Análisis secundario: el estimado si se adhiere (análisis restringido a los participantes que alcanzan la dosis de mantenimiento) mostró mayor efecto para CagriSema, aproximandose a −25%. Novo Nordisk había fijado públicamente un objetivo interno de -25% en la estimación de la política de tratamiento; el resultado del −22,7% no se cumplió con este objetivo de tramo, lo que causó volatilidad del mercado en el momento del anuncio. Sin embargo, desde el punto de vista farmacológico, −22,7% a 68 semanas es el mayor resultado de pérdida de peso publicado hasta la fecha para cualquier GLP-1- mecanismo de combinación basado en un ensayo de fase 3 totalmente aleatorizado.

En términos críticos, REDEFINE-1 Sinergía farmacológica demostrada: el resultado de CagriSema (−22,7%) supera la suma de cagrilintide la monoterapia (−12,0%) y la respuesta al placebo, confirmando el beneficio aditivo del compromiso con el doble mecanismo.

9. REDEFINE-2 Fase 3 T2DM juicio

REDEFINE-2 (NCT05996848) es la fase 3 paralela T2DM ensayo, prueba CagriSema 2.4/2.4 mg semanal vs placebo en T2DM los participantes en el 68 semanas- ¿Qué? Topline anunció 2025: CagriSema produjo aproximadamente un cambio de peso de −13,7% y 2,2 puntos porcentuales HbA1c reducción con respecto al valor basal, en comparación con placebo aproximadamente -3,4 % y 0,3 punto porcentual HbA1c- ¿Qué? La publicación completa está pendiente.

Como con todos GLP-1- terapias basadas en la obesidad, T2DM la respuesta de la cohorte se atenua en relación con la cohorte no diabética (~5-7 puntos porcentuales menos pérdida de peso), consistente con el patrón de clase (ver nuestro STEP-2 y SURMOUNT-2 referencias para el mismo patrón con semaglutide y tirzepatide) .

10. Fase anterior 2b datos

Enebo y otros 2021 (Lancet) — Fase 2b estudio de dosis de cagrilintide combinado con semaglutide 2.4 mg en la obesidad 20 semanas- ¿Qué? Los resultados mostraron CagriSema 2, 4/2.4 mg producidos −15,6% de cambio de peso corporal en 20 semanas — una magnitud mayor que la de cualquier farmacoterapia previa para la obesidad había alcanzado al mismo tiempo. Este resultado provocó la REDEFINE Programa de la fase 3.

Frias y otros 2020 — cagrilintide determinación de dosis en monoterapia en obesos T2DM más 26 semanas- ¿Qué? Se mostró respuesta dosis-con cagrilintide 0.16-4.5 mg semanal; máximo efecto de la meseta en ~2.4 mg. Esto informó de la selección de dosis para REDEFINE- ¿Qué?

11. Sema de Cagri vs. tirzepatide — el nuevo punto de referencia para el doble mecanismo

CagriSema y tirzepatide son ambos agentes de doble mecanismo que pierden peso, pero a través de diferentes receptores secundarios:

• Tirzepatide: GLP-1 + GIP receptor agonismo dual
• CagriSema: GLP-1 + coagonismo del receptor de amilina (a través de combinación fija)

Comparación entre los ensayos a aproximadamente 68-72 semanas a dosis máximas aprobadas:

• Tirzepatide 15 mg (SURMOUNT-1, 72 semanas): - 20,9%
• CagriSema 2, 4/2.4 mg (REDEFINE-1, 68 semanas): -22,7%

La comparación numérica favorece a CagriSema en aproximadamente 2 puntos porcentuales, aunque los estudios utilizaron diferentes estimaciones y no se pueden comparar directamente sin un ensayo cabeza a cabeza. Un CagriSema cabeza a cabeza vs. tirzepatide El estudio sería de valor mecanístico, pero no se ha anunciado.

Para fines de investigación: CagriSema es la referencia GLP-1 + combinación de amilina; tirzepatide es la referencia GLP-1 + GIP agonista dual unimolecular. Ambos están ahora posicionados arriba semaglutide monoterapia en la jerarquía de eficacia de pérdida de peso y por debajo del triple agonista retatrutide (TRIUMPH-1 La fase 2 mostró un −24,2% en 48 semanas en 12 mg, con la fase 3 TRIUMPH Lecturas pendientes).

12. Perfil de seguridad

Seguridad de CagriSema REDEFINE-1 datos conjuntos:

• GI efectos adversos en general similares a semaglutide 2.4 mg monoterapia en la incidencia y gravedad de la clase
• Náuseas: 50-60% durante la titulación
• Vómitos: 20-25%
• Diarrea y estreñimiento: similares a semaglutide monoterapia
• Interrupción de la administración debido a GI eventos: similares a semaglutide 2.4 mg monoterapia

Ausencias notables: ninguna nueva señal de seguridad única a cagrilintide- ¿Qué? La hipoglucemia no es una señal significativa en non-T2DM Cohortes (cagrilintide no es insulin- Dependiente). Los eventos de la vesícula biliar coinciden con el semaglutide patron de clase (mediado por la pérdida de peso).

Cagrilintide El perfil de los eventos adversos en monoterapia es ampliamente similar a otro tipo de amilina, con náuseas como el evento adverso prematuro dominante que atenua con la continuación de la administración.

13. El Sr. Reconstitución, almacenamiento y estabilidad

Cagrilintide vial típico de investigación: 5-10 mg Polvo liofilizado. Reconstitución:

• 5 mg vial + 2 mL Agua bacteriostática → 2.5 mg/mL
• En 2.4 mg por administración, 0.96 mL (aproximadamente 1 mL) por dosis
• Almacenamiento posterior a la reconstitución: 2-8°C, utilizar en 30-45 días
• Proteger de la congelación y la luz

Para los protocolos de investigación CagriSema, cagrilintide y semaglutide se suministran y dosifican por separado (como el producto farmacéutico de combinación fija no está disponible como material de calidad investigadora). Se utilizan inyecciones semanales paralelas o inyección combinada utilizando una formulación compatible; la compatibilidad debe verificarse al pH de la formulación.

14. El Sr. UK diseño de protocolos de investigación

Típico UK protocolos de investigación de laboratorio:

• Cagrilintide monoterapia: 2.4 mg SC semanal; 20-68 semana bloques; los criterios de valoración incluyen peso corporal, cintilografía gástrica vacía, glucagón postprandial, escalas de apetito
• Combinación de CagriSema: cagrilintide 2.4 mg + semaglutide 2.4 mg SC semanal; 68-week el criterio principal para la pérdida de peso; DEXA y MRI subestudios para la composición corporal
• Estudios de mecanismo de los receptores de Amylin: respuesta dosis 0.5-4.5 mg semanal; vaciado gástrico in vivo y lecturas del apetito; in vitro AMY1/AMY2/AMY3 señalización del receptor
• Investigación de los comparadores: Sema de Cagri vs. semaglutide vs cagrilintide vs placebo — el cuatro brazos REDEFINE-1 diseño es la referencia para la disección de las contribuciones del mecanismo

15. UK normas de abastecimiento de calidad para la investigación

Cagrilintide Debe obtenerse con documentación completa:

• ≥98% HPLC Pureza (≥99% de la norma 2026 emergente)
• Confirmación de identidad de la espectrometría de masas
• Certificado de análisis específico de lotes
• Cuantificación de la endotoxina
• Residual TFA análisis
• Confirmación de rendimiento de acilación (la fijación de cadena de ácido graso es el punto de falla de calidad más común)
• Polvo liofilizado con envío en cadena fría

Nota de control de calidad: cagrilintideLos 37-amino-acid longitud más modificación de ácido graso lo convierten en uno de los péptidos de grado de investigación más sintéticamente desafiante. Esperar una variación de pureza de lote a lote modestamente más amplia que los péptidos más simples, y una prima en el precio por mg. Una calidad COA debe abordar específicamente el rendimiento de acilación y la ausencia de péptido madre desgrasado.

FAQ

¿Es cagrilintide ¿Aprobado como medicamento?
Todavía no. Cagrilintide se encuentra en fase 3 de desarrollo clínico. CagriSema (el cagrilintide + semaglutide se espera que la combinación fija) se presente para FDA y EMA aprobación en 2025-2026 sobre la base de REDEFINE-1 y REDEFINE-2 datos. Independiente cagrilintide la monoterapia no está en la vía de aprobación.

Es CagriSema mejor que tirzepatide¿Qué?
Numéricamente sí en aproximadamente 2 puntos porcentuales (CagriSema −22,7% a 68 semanas vs tirzepatide - 20,9% en 72 semanas), pero no se ha llevado a cabo ningún juicio cabeza a cabeza. Las dos moléculas representan estrategias de doble mecanismo diferentes (amilina vs. GIP) y puede tener diferentes pacientes de nicho o preguntas de investigación.

¿Por qué CagriSema "perdió" su objetivo de −25%?
Novo Nordisk había fijado públicamente un -25% como objetivo de extensión para la estimación de la política de tratamiento. El 22,7% de los resultados obtenidos en ese cálculo está por debajo del objetivo de la extensión, pero sigue siendo el mayor resultado de pérdida de peso publicado para un dual-mecanismo GLP-1- tratamiento basado en un ensayo de fase 3 totalmente aleatorizado. El estimado si se adhiere se acercó a -25%.

Puede cagrilintide se usa solo sin semaglutide ¿Por investigación?
- ¿Qué? Cagrilintide la monoterapia produce un efecto significativo de pérdida de peso (−12% en 68 semanas en REDEFINE-1) y es apropiado para la investigación mecanística de los receptores de amilina. Sin embargo, para la mayoría de las investigaciones modernas sobre obesidad, el protocolo combinado es más representativo de la probable implementación clínica.

¿Es el receptor de amilina el mismo que el receptor de calcitonina?
El receptor de calcitonina (CTR) es un componente del complejo receptor de amilina. CTR solo une la calcitonina. CTR + RAMP1 formularios AMY1 (el receptor primario de amilina); CTR + RAMP2/RAMP3 formularios AMY2/AMY3- ¿Qué? Así que Amylin actúa a través de CTR-contiene complejos, pero éstos son farmacológicamente distintos de la señalización de calcitonina en CTR solo.

¿Lo hace? cagrilintide ¿Afectar la densidad ósea?
Los péptidos de la familia Amylin tienen efectos documentados sobre la actividad de los osteoblastos a través de los componentes receptores de calcitonina. Efectos a largo plazo de la densidad ósea de la semana cagrilintide no se han caracterizado todavía plenamente en los datos de extensión de la fase 3. Los estudios en animales sugieren efectos moderados estimulantes de osteoblastos, que serían favorables en lugar de preocupantes para la biología ósea.

¿Cuál es la relación entre la amilina y el amiloide en T2DM¿Qué?
Depósitos de amiloides encontrados en T2DM los islotes están compuestos por amilina nativa (IAPP) que se ha auto-asociado a fibrilas. Esta es una observación clínica sobre la amilina endógena, no una preocupación sobre los análogos terapéuticos de la amilina — pramlintida y cagrilintide están específicamente diseñados para reducir la formación de amiloides a través de sustituciones de aminoácidos en la región amiloidogénica.

Referencias

1. Enebo LB y otros Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de la administración concomitante de dosis múltiples de cagrilintide con semaglutide 2·4 mg para el control de peso: una fase aleatorizada, controlada, 1b El juicio. Lancet 2021;397:1736–1748.
2. Frías JP y otros Eficacia y seguridad de la administración conjunta una vez por semana cagrilintide 2·4 mg con una vez por semana semaglutide 2·4 mg en diabetes tipo 2: un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con actividad, de fase 2. Lancet 2023;402:720–730.
3. - ¿Qué? - Novo Nordisk. REDEFINE-1 resultados de la primera línea de ensayo (20 de diciembre de 2024 anuncio).
4. Le Roux CW y otros Cagrilintide, un análogo de amilina de acción prolongada: estudio aleatorizado de determinación de dosis de fase 2 en obesidad. Lancet 2021;397:1736–1748.
5. Hay DL, Chen S et al. - ¿Qué? farmacología, fisiología y potencial clínico. Revisión farmacológica 2015;67:564–600.
6. Joven A. - ¿Qué? fisiología y farmacología. Farmacopeuta Adván 2005;52:1–335.
7. Ratner R y otros Reemplazo de Amylin con pramlintida en intensiva insulin- pacientes tratados con diabetes tipo 2. Metab de los óbeos de la diabetes 2004;6:165–173.
8. Andreassen KV y otros Un nuevo agonista oral de amilina doble y receptor de calcitonina (KBP-042) ejerce efectos antiobesidad y antidiabéticos en ratas. Am J Physiol Endocrinol Metab 2014;307:E24–E33.
9. Lau DCW, Erichsen L. y otros Una vez por semana cagrilintide para el control de peso en personas con sobrepeso y obesidad: un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y controlado con actividad, de fase 2 para la determinación de la dosis. Lancet 2021;398:2160–2172.
10. Christou GA, Katsiki N, Kiortsis DN- ¿Qué? El impacto de los medicamentos anti-obesidad en el metabolismo de los lípidos. Curr Pharm Des 2017;23:1010–1024.

UK Centros de Cluster de Investigación

• GLP-1 Centro de investigación
• Tirzepatide Hub
• Retatrutide Hub
• BPC-157 Centro de investigación
• TB-500 Centro de investigación
• Hubo de peptídeos de hormonas de crecimiento
• Guía del comprador de grado de investigación

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