Cagrilintide e CagriSema Referência à Pesquisa

Última atualização: Abril de 2026 · UK referência de grau de investigação · Para utilização apenas em laboratórios — não para consumo humano

Sumário

• 1. Visão geral — por que é que a amilina importa
• 2. A biologia da Amylina — a hormona nativa
• 3. Pramlintide — o predecessor de curta duração
• 4. Cagrilintide estrutura molecular
• 5. Complexo de receptores de Amylina e sinalização
• 6. Cagrilintide farmacocinética
• 7. CagriSema — combinação com semaglutide
• 8. REDEFINE-1 Ensaio de obesidade de fase 3
• 9. REDEFINE-2 Fase 3 T2DM ensaio
• 10. Fase anterior 2b dados
• 11. CagriSema vs. tirzepatide — o novo parâmetro de referência para o duplo mecanismo
• 12. Perfil de segurança
• 13. Reconstituição, armazenamento e estabilidade
• 14. UK projeto de protocolo de pesquisa
• 15. UK normas de suprimento de grau de pesquisa
• FAQ
• Referências

1. Visão geral — por que é que a amilina importa

Amylin é a segunda hormona endócrina co-secretada com insulin de pancreático β-cells, descoberto em 1987 como os depósitos amiloides encontrados em T2DM Ilhotos. O seu papel fisiológico foi posteriormente caracterizado: a amilina age em paralelo com insulin para diminuir o esvaziamento gástrico, suprimir a secreção pós-prandial de glucagon, e produzir saciedade — um mecanismo complementar à insulinÉ o papel da eliminação da glucose.

Para a obesidade e T2DM pesquisa, amilina tem sido de interesse mecanístico por quatro décadas, mas o desenvolvimento farmacêutico foi limitado pela extrema propensão da amilina nativa a formar fibrilas amiloides (fazendo-a inadequada para formulação) e sua semi-vida muito curta. A aprovação de 2005 do pramlintide (Symlin) como análogo estabilizado da amilina com redução da amiloidogenicidade abriu a porta clínica, mas a meia-vida de pramlintide exigiu TID injecção e captação limitada.

Cagrilintide representa o sucessor moderno: um análogo de ação prolongada de amilina projetado para administração semanal utilizando a mesma estratégia de ligação de albumina a cadeia de ácidos graxos que possibilitou semaglutide e tirzepatide- Não. A sua via de aprovação é principalmente via CagriSema — uma combinação de dose fixa com semaglutide — que é a primeira farmacoterapia a demonstrar que a agonismo de amilina-receptor acrescido GLP-1 o agonismo produz eficácia de perda de peso aditiva que excede os dois componentes isoladamente.

2. A biologia da Amylina — a hormona nativa

Amilina humana nativa (IAPP, polipeptídeo amiloide do islote) é um 37-amino-acid peptídeo co-secretado do pancreático β-cells em relação aproximadamente 1:100 molares para insulin- Não. A sua sequência tem uma ponte de dissulfuro entre Cys2 e Cys7, e uma amida C-terminal. Acções fisiológicas da Amylin:

• Lenta esvaziamento gástrico (depende da taxa de composição das refeições)
• Suprime a secreção de glucagon do pâncreas α-cells, reduzindo a produção de glucose hepática pós-prandial
• Produz saciedade através de receptores de amilina do sistema nervoso central na área pós-rema e núcleo do trato solitário
• Contribui para a primeira fase insulin controle pós-prandial da glicose através do seu efeito de vazio gástrico
• Reduz a ingestão de alimentos através de circuitos hipotálamos e de tronco encefálico em uma GLP-1- Forma complementar

A amilina nativa tem uma semivida plasmática de aproximadamente 13 minutos e não é adequada como peptídeo terapêutico devido à rápida auto-associação e formação de fibrilo amiloide. A sequência amiloidogênica (resíduos 20-29) é a característica estrutural que requer engenharia para qualquer análogo terapêutico de amilina.

3. Pramlintide — o predecessor de curta duração

Pramlintida (Symlin, Amylin Pharmaceuticals / AstraZeneca) recebida FDA aprovação em 2005 para utilização insulin em T1DM e insulin-usando T2DM- Não. A estrutura do pramlintide é a amilina humana nativa com três substituições prolinas nas posições 25, 28 e 29 (correspondente à sequência amiloidogênica), o que reduz drasticamente a formação de fibrilo amiloide enquanto preserva a ligação do receptor.

Farmacologia do pramlintido:

• Vida de meia-vida: ~48 minutos
• Posologia: 30-120 mcg pré-refeição, 3× diária
• Indicações: T1DM adicional, insulin-usando T2DM Adicional
• Acontecimentos adversos: náuseas (dominantes), risco de hipoglicemia quando combinado com insulin

A captação de pramlintida tem sido modesta devido às TID carga de dosagem (competência com já multi- injeção insulin regimes) e GI tolerância. Cagrilintide foi projetado especificamente para resolver o problema dose-frequência, enquanto retenção do mecanismo de amilina.

4. Cagrilintide estrutura molecular

Cagrilintide é um análogo da amilina de longa duração, com 37 aminoácidos de comprimento (combinação de comprimento nativo da amilina), com modificações estruturais:

• Substituições múltiplas de aminoácidos para otimização da prevenção amiloide e da afinidade dos receptores
• C20 cadeia lateral diácida gorda (similar à semaglutideA estrutura) anexada através de um γ-glutamate/AEEA ligante a uma posição específica de lisina para ligação reversível à albumina
• Os C20 diácido é a característica estrutural chave que permite a dosagem semanal

CagrilintideO peso molecular é de aproximadamente 4270 Da. A estratégia de acilação é a mesma abordagem reversível-albumina-ligante que dá semaglutide o seu perfil de dosagem semanal.

5. Complexo de receptores de Amylina e sinalização

O receptor de amilina não é um único. GPCR mas um complexo heterodimérico do receptor da calcitonina (CTR) mais uma das três proteínas modificadoras da atividade dos receptores (RAMP1, RAMP2, RAMP3):

• AMY1 receptor: CTR + RAMP1 (receptor de amilina primária em CNS área pós-rema)
• AMY2 receptor: CTR + RAMP2 (distribuídos em múltiplos tecidos)
• AMY3 receptor: CTR + RAMP3 (distribuído, sobreposição com AMY1)

Sinalização: casais de ativação de receptores de amilina principalmente a Gαs → adenilil ciclase → AMP c → PKA, mas também para Gαq → IP3/DAG → Vias Ca2+. Os AMY1 o receptor na área pós-rema media os efeitos anorexigênicos (satidão) e anti-náuseas (em níveis fisiológicos).

Cagrilintide liga receptores de amilina com alta afinidade e ativa o AMY1/AMY2/AMY3 Receptor conjunto. Mantém o perfil nativo de amilina-receptor-engajamento, enquanto adiciona estabilidade farmacocinética.

6. Cagrilintide farmacocinética

• semivida plasmática: aproximadamente 180 horas (cerca de 7-8 dias) em doses semanais
• Tmax após SC injecção: 1-3 dias
• Estado de estabilidade: atingido após 5-6 semanas de administração semanal
• Biodisponibilidade: elevado (>80%)
• Metabolismo: hidrólise peptídica
• Eliminação: principalmente renal

O perfil de semivida é semelhante ao de semaglutide's, permitindo o design de combinação fixa de CagriSema com dose semanal para ambos os componentes em correspondência PK Perfis.

7. CagriSema — combinação com semaglutide

CagriSema é a combinação de relação fixa de cagrilintide e semaglutide- Não. Justificação: complementaridade mecanística entre agonismo dos receptores de amilina (esvaziamento gástrico + supressão do glucagone + saciedade AMY1) e GLP-1 receptor agonismo (insulin secreção + apetite + esvaziamento gástrico via GLP-1R) . Ambos os mecanismos compartilham os desfechos de vazio gástrico e saciedade, mas operam através de receptores distintos, preditores de efeito aditivo ou supra-aditivo.

Dose de CagriSema estudada:

• CagriSema 2.4 mg / 2.4 mg:. 2.4 mg cagrilintide + 2.4 mg semaglutide semanal
• Variantes de dose mais baixa também estudaram em fases mais precoces

O 2.4/2.4 mg a dose corresponde à dose semaglutide dose de obesidade em monoterapia (Wegovy), permitindo avaliação direta cabeça a cabeça de CagriSema vs semaglutide 2.4 mg Sozinha.

8. REDEFINE-1 Ensaio de obesidade de fase 3

REDEFINE-1 (NCT05567796) foi o ensaio de obesidade de fase 3 para CagriSema, randomizando adultos com obesidade (BMI ≥30, ou ≥27 com comorbidade relacionada com o peso) sem diabetes para CagriSema 2, 4/2.4 mg semanal, semaglutide 2.4 mg semanal, cagrilintide 2.4 mg semanal, ou placebo, com intervenção no estilo de vida, para 68 semanas- Não.

68-week resultados da linha superior (anunciado 20 de Dezembro de 2024 por Novo Nordisk):

• CagriSema 2, 4/2.4 mg:. -22,7% alteração média do peso corporal (estimação da política de tratamento)
• Semaglutide 2.4 mg:. -16,1%
• Cagrilintide 2.4 mg:. −12,0%
• Comprimidor de injecção: -3,3%

Análises secundárias: o estimando if-adherido (análise restrita aos participantes que atingiram a dose de manutenção) apresentou maior efeito para CagriSema, aproximando-se de −25%. Novo Nordisk tinha fixado publicamente um objectivo interno de -25% no cálculo da política de tratamento; o resultado de −22,7% não foi atingido por esse alvo de stretch, o que causou volatilidade do mercado no momento do anúncio. No entanto, do ponto de vista farmacológico, -22,7% a 68 semanas é o maior resultado de perda de peso publicado até à data para qualquer GLP-1- mecanismo de associação baseado num ensaio de fase 3 totalmente aleatorizado.

Críticamente, REDEFINE-1 sinergia farmacológica demonstrada: o resultado de CagriSema (−22,7%) excede a soma de cagrilintide a monoterapia (−12,0%) e a resposta ao placebo, confirmando o benefício aditivo do engajamento com duplo mecanismo.

9. REDEFINE-2 Fase 3 T2DM ensaio

REDEFINE-2 (NCT05996848) é a fase 3 paralela. T2DM ensaio, teste CagriSema 2, 4/2.4 mg semanal vs placebo em T2DM participantes 68 semanas- Não. Topline anunciou 2025: CagriSema produziu aproximadamente -13,7% de alteração de peso e 2,2 pontos percentuais HbA1c redução em relação ao valor inicial, comparativamente com placebo aproximadamente -3,4 % e 0,3 pontos percentuais HbA1c- Não. A publicação completa está pendente.

Como todos GLP-1- terapias baseadas em obesidade, T2DM a resposta da coorte é atenuada em relação à coorte não diabética (~5-7 pontos percentuais menor perda de peso), consistente com o padrão de classe (ver o STEP-2 e SURMOUNT-2 referências para o mesmo padrão com semaglutide e tirzepatide) .

10. Fase anterior 2b dados

Enebo et al. 2021 (Lancet) — Fase 2b estudo de dose de cagrilintide combinado com semaglutide 2.4 mg na obesidade 20 semanas- Não. Os resultados mostraram CagriSema 2, 4/2.4 mg produzidos −15,6% de alteração do peso corporal 20 semanas — maior magnitude do que qualquer farmacoterapia anterior para a obesidade tinha alcançado ao mesmo tempo. Este resultado desencadeou o REDEFINE Programa de fase 3.

Frias et al 2020 — estudo de determinação de dose em monoterapia com cagrilintida em T2DM obeso ao longo de 26 semanas. Mostrou resposta dose-dependente com cagrilintida 0.16-4.5 mg semanais; platô de efeito máximo em ~2.4 mg. Isso informou a seleção de dose para o REDEFINE.

11. CagriSema vs. tirzepatide — o novo parâmetro de referência para o duplo mecanismo

CagriSema e tirzepatide são ambos agentes de perda de peso de duplo mecanismo, mas através de diferentes receptores de segundo:

• Tirzepatide: GLP-1 + GIP receptor duplo agonismo
• CagriSema: GLP-1 + coagonismo dos receptores de amilina (via combinação fixa)

Comparação entre os testes em aproximadamente 68-72 semanas às doses máximas aprovadas:

• Tirzepatide 15 mg (SURMOUNT-1, 72 semanas): - 20,9%
• CagriSema 2, 4/2.4 mg (REDEFINE-1, 68 semanas): -22,7%

A comparação numérica favorece CagriSema em aproximadamente 2 pontos percentuais, embora os estudos tenham utilizado estimativas diferentes e não possam ser diretamente comparados sem um ensaio cabeça a cabeça. Um CagriSema cabeça a cabeça vs. tirzepatide estudo seria mecanicamente valioso, mas não foi anunciado.

Para fins de investigação: CagriSema é a referência GLP-1 + combinação de amilina; tirzepatide é a referência GLP-1 + GIP agonista duplo unimolecular. Ambos estão agora posicionados acima semaglutide monoterapia na hierarquia de eficácia de perda de peso e abaixo de triplo-agonista retatrutide (TRIUMPH-1 A fase 2 apresentou -24,2% no 48 semanas em 12 mg, com Fase 3 TRIUMPH leituras ainda pendentes).

12. Perfil de segurança

Segurança de CagriSema REDEFINE-1 Dados agrupados:

• GI efeitos adversos em geral semelhantes a semaglutide 2.4 mg monoterapia em classe incidência e gravidade
• Náuseas: 50-60% durante a titulação
• Vómitos: 20-25%
• Diarreia e obstipação: semelhante a semaglutide monoterapia
• Interrupção da terapêutica com GI acontecimentos: semelhante a semaglutide 2.4 mg monoterapia

Ausências notáveis: sem sinal de segurança único para cagrilintide- Não. A hipoglicemia não é um sinal significativo em non-T2DM coortes (cagrilintide Não é insulin- dependente). Os eventos da vesícula biliar correspondem às semaglutide padrão de classe (mediado pela perda de peso).

Cagrilintide o perfil de eventos adversos em monoterapia é amplamente semelhante a outras classes de amilina, com náuseas como o evento adverso precoce dominante que atenua com a continuação da administração.

13. Reconstituição, armazenamento e estabilidade

Cagrilintide frasco típico de grau de pesquisa: 5-10 mg Pó liofilizado. Reconstituição:

• 5 mg frasco para injectáveis + 2 mL água bacteriostática → 2.5 mg/mL
• Em 2.4 mg por administração, 0.96 mL (aproximadamente 1 mL) por dose
• Armazenamento pós-reconstituição: 2-8°C, utilizar no interior 30-45 dias
• Proteger do congelamento e da luz

Para os protocolos de pesquisa CagriSema, cagrilintide e semaglutide são fornecidos e administrados separadamente (porquanto o produto farmacêutico de combinação fixa não está disponível como material de grau de investigação). São utilizadas injeções semanais paralelas ou injeções combinadas com formulação compatível — a compatibilidade deve ser verificada no pH da formulação.

14. UK projeto de protocolo de pesquisa

Típico UK protocolos de pesquisa laboratoriais:

• Cagrilintide monoterapia: 2.4 mg SC semanal; 20-68 semana blocos; os objetivos incluem peso corporal, cintilografia gástrica esvaziada, glucagon pós-prandial, escalas de apetite
• Combinação de CagriSema: cagrilintide 2.4 mg + semaglutide 2.4 mg SC semanal; 68-week Endpoint primário para a perda de peso; DEXA e MRI subestudos para a composição corporal
• Estudos mecânicos dos receptores de Amylin: resposta dose- 0.5-4.5 mg semanal; esvaziamento gástrico in vivo e leitura do apetite; in vitro AMY1/AMY2/AMY3 sinalização do receptor
• Pesquisa comparativa: CagriSema vs. semaglutide vs cagrilintide vs placebo — o quatro braços REDEFINE-1 design é a referência para a dissecção de contribuições do mecanismo

15. UK normas de suprimento de grau de pesquisa

Cagrilintide Deve ser fornecido com documentação completa:

• ≥98% HPLC pureza (≥99% emergente da norma 2026)
• Confirmação da identidade da espectrometria de massa
• Certificado de análise específico para lotes
• Quantificação da endotoxina
• Resíduos TFA análise
• Confirmação do rendimento de acilação (a fixação da cadeia de ácidos gordos é o ponto de falha de qualidade mais comum)
• Pó liofilizado com envio em cadeia fria

Nota de controlo de qualidade: cagrilintideNão, não, não, não, não, não. 37-amino-acid comprimento mais modificação de ácidos graxos tornam-no um dos peptídeos de grau de pesquisa mais desafiadores sintéticamente. Esperar modestamente maior variância de pureza lote-a-lote do que peptídeos mais simples, e um prémio sobre o preço por-mg. Uma qualidade de alta qualidade COA deve abordar especificamente o rendimento de acilação e a ausência de peptídeo-parente des-ácido-gordoso.

FAQ

É cagrilintide aprovado como medicamento?
Ainda não. Cagrilintide está em fase de desenvolvimento clínico 3. CagriSema (o cagrilintide + semaglutide a combinação fixa) deverá apresentar-se para FDA e EMA aprovação em 2025-2026 com base em REDEFINE-1 e REDEFINE-2 dados. Alemão cagrilintide a monoterapia não está na via de aprovação.

CagriSema é melhor do que tirzepatide- Não.
Numericamente sim por aproximadamente 2 pontos percentuais (CagriSema −22,7% a 68 semanas vs tirzepatide - 20,9% em 72 semanas), mas nenhum julgamento cabeça a cabeça foi realizado. As duas moléculas representam estratégias de duplo-mecanismo diferentes (amilina vs. GIP) e pode ter pacientes de nicho diferentes ou questões de pesquisa.

Por que CagriSema "perdeu" seu alvo de −25%?
Novo Nordisk tinha definido publicamente -25% como alvo de extensão para a estimativa de política de tratamento. O alcançado −22,7% nesse estimando está abaixo do alvo de extensão, mas ainda é o maior resultado de perda de peso publicado para um duplo-mecanismo GLP-1- terapêutica baseada num ensaio de Fase 3 totalmente aleatorizado. O estimado se adequado aproximou-se de -25%.

Pode cagrilintide ser utilizado sozinho sem semaglutide para pesquisa?
Sim. Cagrilintide a monoterapia produz um efeito significativo de perda de peso (−12% 68 semanas em REDEFINE-1) e é adequado para a investigação mecanística de amilino-receptor. No entanto, para a maioria das pesquisas modernas sobre obesidade, o protocolo de combinação é mais representativo da provável implantação clínica.

O receptor de amilina é o mesmo que o receptor de calcitonina?
O receptor da calcitonina (CTR) é um componente do complexo receptor de amilina. CTR Só a calcitonina é ligada. CTR + RAMP1 formulários AMY1 (o receptor primário de amilina); CTR + RAMP2/RAMP3 formulários AMY2/AMY3- Não. Então, a amilina age através CTR-contendo complexos, mas estes são farmacologicamente distintos da calcitonina sinalização em CTR Sozinha.

Faz cagrilintide afetar a densidade óssea?
Peptídeos da família Amylin têm efeitos documentados na atividade osteoblastária através de componentes recetores de calcitonina. Efeitos de densidade óssea a longo prazo da semana cagrilintide ainda não foram totalmente caracterizados nos dados de extensão da Fase 3. Estudos em animais sugerem efeitos moderados estimulantes do osteoblasto, que seriam favoráveis e não preocupantes para a biologia óssea.

Qual é a relação entre a amilina e amiloide em T2DM- Não.
Depósitos amiloides encontrados em T2DM as ilhas são compostas por amilina nativa (IAPP) que se auto-associou a fibrilas. Esta é uma observação clínica sobre a amilina endógena, não uma preocupação com análogos terapêuticos da amilina — pramlintida e cagrilintide são especificamente projetados para reduzir a formação de amiloides por meio de substituições de aminoácidos na região amiloidogênica.

Referências

1. Enebo LB e col. Segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica da administração concomitante de doses múltiplas de cagrilintide com semaglutide 2·4 mg para a redução de peso: uma fase aleatorizada, controlada, 1b A julgar. Lancet 2021;397:1736–1748.
2. Frias JP e col. Eficácia e segurança da co- administração semanal cagrilintide 2·4 mg com uma vez por semana semaglutide 2·4 mg na diabetes tipo 2: um ensaio multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego, controlado ativo, de fase 2. Lancet 2023;402:720–730.
3. Novo Nordisk. REDEFINE-1 resultados da linha superior do ensaio (20 de dezembro de 2024 anúncio).
4. Le Roux CW e col. Cagrilintide, um análogo de amilina de longa duração: estudo randomizado de fase 2 de determinação de dose na obesidade. Lancet 2021;397:1736–1748.
5. Feno DL, Chen S et al. - Não. farmacologia, fisiologia e potencial clínico. Revisão Farmacológica 2015;67:564–600.
6. Jovem A. - Não. fisiologia e farmacologia. Farmacopeutica Adv 2005;52:1–335.
7. Ratner R et al. Reposição de Amylin com pramlintida em intensiva insulin- doentes tratados com diabetes tipo 2. Metab Obes Diabetes 2004;6:165–173.
8. Andreassen KV e col. Um novo agonista oral de amilina dupla e receptor de calcitonina (KBP-042) exerce efeitos antiobesidade e antidiabéticos em ratos. Am J Physiol Endocrinol Metab 2014;307:E24–E33.
9. Lau DCW, Erichsen L et al. Uma vez por semana cagrilintide para o controle de peso em pessoas com sobrepeso e obesidade: um ensaio multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo e controlado com ativo, de fase 2 de determinação da dose. Lancet 2021;398:2160–2172.
10. Christou GA, Katsiki N, Kiortsis DN- Não. O impacto dos medicamentos anti-obesidade no metabolismo lipídico. Curr Pharm Des 2017;23:1010–1024.

UK Centros de Cluster de Pesquisa

• GLP-1 Centro de Investigação
• Tirzepatide Hub
• Retatrutide Hub
• BPC-157 Centro de Investigação
• TB-500 Centro de Investigação
• Hub de peptídeos de hormones de crescimento
• Guia do comprador de graus de pesquisa

Aviso de responsabilidade: Todos os peptídeos referenciados são vendidos estritamente para uso em laboratório in vitro. Não para consumo humano, uso veterinário, aditivo alimentar, cosmético ou uso doméstico. Nada neste artigo é conselho médico. UK os pesquisadores são responsáveis pelo cumprimento do Regulamento de Medicamentos Humanos de 2012 e do Regulamento de Uso Indevido de Drogas de 2001, se aplicável.

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