IGF-1 LR3 y la investigación sobre el cáncer: Biología del tumor, señalización proliferativa y IGF Eje en Oncología

IGF-1 LR3 y la investigación sobre el cáncer: Biología del tumor, señalización proliferativa y IGF Eje en Oncología

Los insulin-como el factor de crecimiento 1 (IGF-1) eje se encuentra entre las vías de señalización más estudiadas en biología del cáncer. IGF-1 receptor (IGF-1R) la activación promueve la supervivencia, proliferación, invasión y resistencia a la quimioterapia y terapia dirigida, lo que hace de ella un objetivo oncológico ampliamente explorado. IGF-1 LR3 (Long-R3 IGF-1), un análogo sintético con reducción IGFBP afinidad de unión y semivida plasmática prolongada, se utiliza en la investigación como IGF-1R agonista para estudiar este eje mecanísticamente. Comprender el papel de IGF-1 LR3 en la investigación sobre el cáncer se requiere una distinción cuidadosa entre su uso como herramienta de investigación para estudiar IGF eje en la biología tumoral y su aplicación muy diferente en la investigación de síntesis de proteínas musculares. Este artículo examina las pruebas mecanísticas y las aplicaciones de investigación de IGF-1R señalización en oncología. Toda la investigación discutida es el uso de la investigación solamente (RUO) .

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Los IGF Eje en la biología del tumor: Resumen

Los IGF el eje consta de:

• Ligandas: IGF-1 (predominantemente hepático, circula unido a IGFBPs) y, IGF-2 (gen impreso, alta expresión en el desarrollo fetal y muchos tumores), insulin (inferior IGF-1R afinidad)
• Receptores: IGF-1R (receptor de tirosina quinasa, mediador primario de proliferativo IGF señalización), IGF-2R (mannose-6-phosphate receptor, actúa como IGF-2 el depósito — sin señalización), insulin receptor (IR-A y IR-B), IR/IGF-1R receptores híbridos (asociar ambos insulin y IGFs)
• Proteínas vinculantes: IGFBP-1 a través de IGFBP-6 (principalmente inhibidor — sequestro) IGFs en plasma y líquido intersticial, reduciendo el ligando biodisponible)
• IGFBP proteasas: Proteasas de la serina (PAPP-A, la proteína plasmática-A asociada al embarazo es la principal IGFBP-4 proteasa) que libera localmente IGF desde IGFBP complejos — críticos para el paracrino IGF señalización en microambientes tumorales

En el cáncer, el IGF el eje está desreglamentado a través de múltiples mecanismos:

• IGF-1R sobreexpresión — documentado en mama, colorrectal, pulmón, próstata y sarcoma
• IGF-2 sobreexpresión — se produce a través de la pérdida de impresión (LOI) en cáncer colorrectal, tumor de Wilms, carcinoma hepatocelular
• Reducción IGFBP-3 — el principal circulante IGF-1 proteínas de unión; reducción del cáncer aumenta biodisponible IGF-1
• PAPP-Una regulación más estricta — las hojas locales IGFBP-4, liberando tumores adyacentes IGF-1
• Conversaciones cruzadas con otras vías oncogénicas — IGF-1R acciones de señalización descendente con EGFR, HER2, y VEGFR

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IGF-1R Señalización ascendente en células tumorales

IGF-1 vinculado a IGF-1R desencadena la dimerización y la transfosforilación de los residuos de tirosina por los receptores (Y1135, Y1136 en el dominio de la cinasa). Esto reclutas insulin sustrato del receptor 1 y 2 (IRS-1, IRS-2) y SHC proteínas adaptadoras, activando dos cascadas primarias aguas abajo:

PI3K/Akt/mTOR Camino

• IRS-1 activa PI3K → Fosforilados PIP2 a PIP3 → recluta y activa Akt (PKB)
• Fosforilados de akt TSC2 (complexo de esclerosis tuberosa 2), liberando mTOR de TSC- inhibición mediada
• mTORC1 activa S6K1 e inhibirá 4E-BP1 → aumento de la biogénesis ribosómica y la traducción de proteínas dependientes del cap → crecimiento celular y proliferación
• Akt también directamente fosforilados e inactivados FOXO factores de transcripción (reducción de la expresión de genes pro-apoptóticos: BIM, FasL), BAD (antiapoptoticos), y MDM2 (estabilización p53) — promover colectivamente la supervivencia de las células tumorales

RAS- ¿Qué?MAPK/ERK Camino

• SHC activa la contratación GRB2-SOS → RAS- ¿Qué?GEF activación → RAS- ¿Qué?GTP formación
• RAS- ¿Qué?GTP activa RAF → MEK → ERK cascada
• ERK fosforila y activa múltiples factores de transcripción (ELK1, MYC, AP-1 componentes) → progresión del ciclo celular (ciclina D1 de la inducción), migración (MLCK activación), y expresión de genes de supervivencia

Ambas vías se mutan frecuentemente en el cáncer (KRAS en ~30% de todos los cánceres, PIK3CA en ~20%) — y IGF-1R la activación puede hiperactivar estas cascadas oncogénicas ya sobreactivas a través de la amplificación de nivel de ligando.

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IGF-1 LR3 como herramienta de investigación en biología del cáncer

IGF-1 LR3Propiedades — reducidas IGFBP-3 vinculación (aproximadamente 1000-fold menor afinidad que la nativa IGF-1), semivida prolongada (20–30 horas frente a 12–15 minutos para el IGF-1 en roedores), y IGF-1R potencia agonista — hacer de ella una herramienta precisamente controlable para la investigación in vitro de la señalización del cáncer:

Estudios de activación de la vía

IGF-1 LR3 se utiliza para activar al máximo IGF-1R señalización en líneas celulares cancerosas sin la variable IGFBP- atenuación mediada que complica el nativo IGF-1 experimentos (desde IGFBP las concentraciones varían entre las líneas celulares y las condiciones de cultivo). Esto permite caracterizar la respuesta dosis-respuesta limpia de:

• Cinética de fosforilación de Akt (Bloqueo occidental para p-Akt Ser473 y Thr308)
• ERK Amplitud y duración de la activación
• Activación de la vía mTOR (p-S6K1, p-4E-BP1, p-S6 proteína ribosómica)
• FOXO exclusión nuclear (inmunofluorescencia)
• Ciclina D1 inducción y progresión del ciclo celular (citometría de flujo)

Investigación sobre el Mecanismo de Resistencia

Un problema clínico importante en oncología es la resistencia a terapias dirigidas a través de IGF-1R-mediated señalización de bypass:

• EGFR los inhibidores (erlotinib, gefitinib) pierden eficacia en NSCLC en parte a través de IGF-1R upregulación y reactivación de Akt/ERK — IGF-1 LR3 desafío en el tratamiento con erlotinib NSCLC líneas celulares se usan para modelar y caracterizar este mecanismo de resistencia
• HER2-targeted tratamientos (trastuzumab) muestran una eficacia reducida en HER2+ cáncer de mama cuando IGF-1R se expresa conjuntamente — IGF-1 LR3 estimulación en trastuzumab tratados HER2+ líneas celulares caracterizan el grado de IGF-1R-mediated bypass
• Terapias antihormonales en ER+ cáncer de mama: IGF-1R puede reactivar ER señalización a través de enlaces independientes ER Fosforilación — mecanismo caracterizado por IGF-1 LR3 estimulación en tamoxifeno resistente MCF-7 líneas celulares

IGF-1R Evaluación de los inhibidores

IGF-1R ha sido un objetivo importante de drogas oncológicas — múltiple IGF-1R los anticuerpos (figitumumab, ganitumab, cixutumumab) y los inhibidores de la molecula chinasa de pequeña cuantía llegaron a ensayos clínicos. Aunque la mayoría fracasó en las poblaciones de pacientes no seleccionados, se produjeron respuestas en IGF-tumores dependientes del eje (sarcoma de Ewing, IGF-2-overexpressing cánceres). IGF-1 LR3 se utiliza en estos estudios de evaluación compuesto para proporcionar un control, IGFBP- independiente IGF-1R estímulo contra el cual se mide la potencia inhibidora, dando IC50 datos que los nativos IGF-1 en IGFBP-conteniendo condiciones séricas.

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Tipo de cáncer específico IGF Investigación

Cáncer de mama

Los datos epidemiológicos vinculan de manera consistente la alta circulación IGF-1 aumento del riesgo de cáncer de mama premenopáusica. Mecanísticamente, IGF-1 y el estrógeno se sinergizan en ER+ cáncer de mama IGF-1R y ER puede transactivar las cascadas de los demás a través de señales no genómicas. Los IGF-1R se expresa en exceso en aproximadamente el 40% de los cánceres de mama, y IGFBP-3 (el principal IGF-1 buffer) es frecuentemente desregulado. Investigación utilizando IGF-1 LR3 en MCF-7, T47D, y BT-474 líneas celulares caracterizan el receptor crosstalk, sinergia hormonal y resistencia terapéutica dirigida.

Cáncer colorrectal

IGF-2 pérdida de impresión (LOI) se produce en aproximadamente el 30% de los cánceres colorrectales, produciendo autocrina IGF-2 estimulación de la IGF-1R- ¿Qué? PAPP-A es frecuentemente elevado en estroma de cáncer colorrectal, localmente IGFBP-4 para su liberación IGF-1- ¿Qué? Investigación utilizando IGF-1 LR3 en líneas de células colorrectales (HCT-116, SW480, HT-29) modela las consecuencias de este paracrino IGF exceso de invasión, EMT, y resistencia a laVEGF tratamiento (bevacizumab).

Sarcoma de Ewing

El sarcoma de Ewing (EWS-FLI1 fusión oncogene) tiene el más fuerte documentado IGF-1R dependencia de cualquier tipo de tumor — EWS-FLI1 directamente arriba regulados IGF-1R transcripción y supresiones IGFBP-3- ¿Qué? Ensayos clínicos iniciales de IGF-1R anticuerpos mostraron respuestas mensurables en el sarcoma de Ewing refractario, validando la IGF eje como conductor en lugar de espectador en este tumor. Investigación utilizando IGF-1 LR3 en TC32, SK-ES-1, y RD- ¿Qué?ES líneas celulares caracterizan el paisaje de señalización y los socios de combinación para IGF-1R-targeted los enfoques.

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Los IGF Eje, obesidad y riesgo de cáncer

El riesgo de cáncer asociado a la obesidad se media parcialmente a través de un elevado IGF-1 (Aumento GH pulsatilidad en algunos individuos obesos, reducida IGFBP-1 y IGFBP-2 debido a insulin la resistencia). Esto crea un vínculo de investigación entre la biología de las enfermedades metabólicas y la oncología — haciendo IGF-1 LR3 una herramienta relevante para investigadores que estudian la interfaz obesidad-cancer. Modelos de investigación que examinan IGF-1 hiperactivación del eje (utilizando IGF-1 LR3 en condiciones de medio acondicionado por adipocitos, o en co-cultivo con adipocitos humanos primarios) puede caracterizar el entorno de señalización paracrina que crea el tejido adiposo para las células tumorales adyacentes.

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Seguridad y consideraciones éticas en el cáncer IGF Investigación

IGF-1 LR3 es un potente mitógeno, su uso en cultivo de células cancerosas requiere una contención estricta adecuada al nivel de seguridad biológica de las líneas celulares utilizadas. Para los estudios en muestras primarias derivadas de pacientes (células tumorales circulantes, organoides de xenoinjerto derivados del paciente), se requiere la aprobación ética apropiada y el consentimiento informado. El contexto de uso de la investigación excluye cualquier aplicación terapéutica — IGF-1 LR3 es una herramienta de investigación de laboratorio, no un tratamiento de cáncer aprobado o investigativo.