IGF-1 LR3 e a Pesquisa sobre o Câncer: Biologia do tumor, sinalização proliferativa e IGF Eixo em Oncologia

IGF-1 LR3 e a Pesquisa sobre o Câncer: Biologia do tumor, sinalização proliferativa e IGF Eixo em Oncologia

Os insulin-Factor de crescimento semelhante a 1 (IGF-1) eixo está entre as vias de sinalização mais estudadas na biologia do câncer. IGF-1 receptor (IGF-1R) a ativação promove a sobrevivência das células tumorais, proliferação, invasão e resistência tanto à quimioterapia como à terapia direcionada, tornando-a um alvo oncológico amplamente explorado. IGF-1 LR3 (Long-R3 IGF-1), um análogo sintético com redução IGFBP afinidade de ligação e semi-vida plasmática prolongada, é utilizada em pesquisa como IGF-1R agonista para estudar este eixo mecanicamente. Compreender o papel da IGF-1 LR3 na pesquisa sobre câncer, exige-se distinção cuidadosa entre seu uso como ferramenta de pesquisa para estudar o IGF eixo na biologia tumoral e sua aplicação muito diferente na pesquisa de síntese de proteínas musculares. Este artigo examina as evidências mecânicas e as aplicações de pesquisa de IGF-1R sinalização em oncologia. Toda a pesquisa discutida é o uso da pesquisa apenas (RUO) .

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Os IGF Eixo em Biologia do Tumo: Visão geral

Os IGF o eixo consiste em:

• Ligas: IGF-1 (predominantemente produzidos no fígado, circulam ligados a IGFBPs) e IGF-2 (géne impressa, alta expressão no desenvolvimento fetal e muitos tumores), insulin (inferior IGF-1R afinidade)
• Receptores: IGF-1R (receptor da tirosina quinase, mediador primário da proliferação IGF sinalização), IGF-2R (mannose-6-phosphate recetor, age como IGF-2 escavador — sem sinalização), insulin recetor (IR-A e IR-B), IR/IGF-1R receptores híbridos (amarrar ambos insulin e IGFs)
• Proteínas de ligação: IGFBP-1 através de IGFBP-6 (principalmente inibidor — sequestrador) IGFs no plasma e no fluido intersticial, reduzindo o ligante biodisponível)
• IGFBP proteases: Proteases serinas (PAPP-A, a proteína plasmática-A associada à gravidez é a maior IGFBP-4 protease) que libera localmente IGF de IGFBP complexos — críticos para paracrino IGF sinalização em microambientes tumorais

Em câncer, o IGF o eixo é disregulado através de múltiplos mecanismos:

• IGF-1R sobreexpressão — documentados em mama, colorretal, pulmão, próstata e sarcoma
• IGF-2 sobreexpressão — ocorre por perda de impressão (LOI) em cancro colorretal, tumor de Wilms, carcinoma hepatocelular
• Redução IGFBP-3 — o principal circulante IGF-1 Proteínas de ligação; redução do câncer aumenta biodisponível IGF-1
• PAPP-Uma regulação mais elevada — feixes locais IGFBP-4, liberando tumor-adjacente IGF-1
• Conversa cruzada com outras vias oncogênicas — IGF-1R partilha de sinalização a jusante com EGFR, HER2, e VEGFR

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IGF-1R Sinalização a baixa da corrente em células tumorais

IGF-1 que ligam IGF-1R desencadeia a dimerização e a transfosforilação dos resíduos de tirosina por receptores (Y1135, Y1136 no domínio da quinase). Este recruta insulin substrato do receptor 1 e 2 (IRS-1, IRS-2) e SHC proteínas adaptadoras, ativando duas cascatas primárias a jusante:

PI3K/Akt/mTOR Caminho

• IRS-1 activa PI3K → Fosforilados PIP2 para PIP3 → recruta e ativa Akt (PKB)
• Fosforilados de akt TSC2 (complexo de esclerose tuberosa 2), liberando mTOR de TSC- inibição mediada
• mTORC1 activa S6K1 e inibe 4E-BP1 → aumento da biogênese ribossomal e da tradução proteica dependente da capa → crescimento celular e proliferação
• Akt também fosforilados e inactivados diretamente FOXO fatores de transcrição (redução da expressão de genes pró-apoptóticos: BIM, FasL), BAD (anti-apoptótico), e MDM2 (estabilização p53) — promover colectivamente a sobrevivência das células tumorais

RAS- Não.MAPK- Não.ERK Caminho

• SHC o recrutamento ativa GRB2-SOS → RAS- Não.GEF activação → RAS- Não.GTP formação
• RAS- Não.GTP activa RAF → MEK → ERK cascata
• ERK fosforilados e ativa múltiplos fatores de transcrição (ELK1, MYC, AP-1 componentes) → progressão do ciclo celular (ciclina D1 de indução), migração (MLCK ativação), e expressão de genes de sobrevivência

Ambas as vias são frequentemente mutadas no cancro (KRAS em ~30% de todos os cancros, PIK3CA em ~20%) — e IGF-1R a ativação pode hiperativar estas cascatas oncogênicas já superativas através da amplificação de nível ligante.

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IGF-1 LR3 como uma ferramenta de pesquisa em biologia do câncer

IGF-1 LR3Propriedades — reduzidas IGFBP-3 ligante (aproximadamente 1000-fold menor afinidade do que nativo IGF-1), semi-vida prolongada (20-30 horas versus 12-15 minutos para nativos IGF-1 em roedores), e IGF-1R agonista — torna-se uma ferramenta precisamente controlável para a investigação in vitro sobre a sinalização do cancro:

Estudos de Ativação de Caminhos

IGF-1 LR3 é usado para ativar ao máximo IGF-1R sinalização em linhas celulares cancerosas sem a variável IGFBP- atenuação mediada que complica nativo IGF-1 experiências (desde IGFBP as concentrações variam entre as linhagens celulares e as condições de cultivo). Isto permite a caracterização dose-resposta limpa de:

• Cinética da fosforilação do akt (Western blot for p-Akt Ser473 e Thr308)
• ERK amplitude e duração da ativação
• Ativação da via mTOR (p-S6K1, p-4E-BP1, p-S6 proteína ribossomal)
• FOXO exclusão nuclear (imunofluorescência)
• Ciclínio D1 indução e progressão do ciclo celular (citometria de fluxo)

Pesquisa de Mecanismo de Resistência

Um dos principais problemas clínicos na oncologia é a resistência a terapias direcionadas através de IGF-1R-mediated sinalização de bypass:

• EGFR os inibidores (erlotinib, gefitinib) perdem eficácia em NSCLC parcialmente através IGF-1R regeração e reactivação do Akt/ERK — IGF-1 LR3 desafio no tratamento com erlotinib NSCLC linhas celulares são utilizadas para modelar e caracterizar este mecanismo de resistência
• HER2-targeted as terapêuticas (trastuzumab) mostram uma eficácia reduzida em HER2+ cancro da mama quando IGF-1R é co-exprimido — IGF-1 LR3 estimulação no tratamento com trastuzumab HER2+ linhas celulares caracterizam o grau de IGF-1R-mediated bypass
• Terapias anti- hormonais em ER+ cancro da mama: IGF-1R pode reactivar ER sinalização através de ligantes independentes ER Fosforilação — mecanismo caracterizado por: IGF-1 LR3 estimulação em tamoxifeno-resistente MCF-7 linhas celulares

IGF-1R Avaliação do Inibidor

IGF-1R tem sido um alvo importante de drogas oncológicas — múltiplo IGF-1R os anticorpos (figitumumab, ganitumab, cixutumumab) e os inibidores de pequenas moléculas quinases chegaram a ensaios clínicos. Embora a maioria tenha falhado em populações de pacientes não selecionadas, elas produziram respostas em IGF- tumores dependentes do eixo (sarcoma de Ewing, IGF-2-overexpressing cancros). IGF-1 LR3 é utilizado nestes estudos de avaliação de compostos para fornecer um controle, IGFBP- independentes IGF-1R estímulo contra o qual é medida a potência inibidora — dando IC50 dados em comparação com dados nativos IGF-1 em IGFBP- contendo condições séricas.

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Tipo de câncer específico IGF Investigação

Câncer de mama

Os dados epidemiológicos ligam consistentemente a uma elevada circulação IGF-1 aumento do risco de cancro da mama pré- menopausa. Mecanicamente, IGF-1 e o estrogénio se sinergizam em ER+ cancro da mama — IGF-1R e ER pode transativar as cascatas a jusante de cada um através de sinalização não genômica. Os IGF-1R é excessivamente expressa em aproximadamente 40% dos cancros da mama, e IGFBP-3 (ao nível primário) IGF-1 buffer) é frequentemente desregulamentado. Investigação utilizando IGF-1 LR3 em MCF-7, T47D, e BT-474 as linhagens celulares caracterizam o receptor crosstalk, a sinergia hormonal e a resistência terapêutica direcionada.

Câncer Colorretal

IGF-2 perda de impressão (LOI) ocorre em aproximadamente 30% dos cânceres colorretais, produzindo autocrina IGF-2 estimulação da IGF-1R- Não. PAPP-A é frequentemente elevado em estroma do câncer colorretal, localmente desligado IGFBP-4 para libertar IGF-1- Não. Investigação utilizando IGF-1 LR3 nas linhas de células colorretais (HCT-116, SW480, HT-29) modela as consequências deste paracrino IGF excesso para invasão, EMT, e resistência a anti-VEGF terapêutica (bevacizumab).

Sarcoma de Ewing

O sarcoma de Ewing (EWS-FLI1 fusão oncogene) tem o mais forte documentado IGF-1R dependência de qualquer tipo de tumor — EWS-FLI1 directamente upregulares IGF-1R transcrição e supressão IGFBP-3- Não. Ensaios clínicos iniciais de IGF-1R anticorpos apresentaram respostas mensuráveis no sarcoma de Ewing refratária, validando a IGF eixo como motorista, em vez de espectador neste tumor. Investigação utilizando IGF-1 LR3 em TC32, SK-ES-1, e RD- Não.ES linhas celulares caracterizam a paisagem de sinalização e parceiros de combinação para IGF-1R-targeted Aproximações.

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Os IGF Eixo, obesidade e risco de câncer

O risco de cancro associado à obesidade é parcialmente mediado por um aumento IGF-1 (aumento GH pulsatilidade em alguns indivíduos obesos, reduzida IGFBP-1 e IGFBP-2 devido a insulin Resistência). Isto cria uma ligação de pesquisa entre a biologia das doenças metabólicas e a oncologia — fazendo IGF-1 LR3 uma ferramenta relevante para pesquisadores que estudam a interface obesidade-cancer. Modelos de investigação que examinam IGF-1 hiperactivação do eixo (usando IGF-1 LR3 em condições médias condicionadas por adipócitos, ou em co-cultura com adipócitos primários humanos, podem caracterizar o ambiente de sinalização paracrina que o tecido adiposo cria para células tumorais adjacentes.

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Segurança e Considerações Éticas no Câncer IGF Investigação

IGF-1 LR3 é um potente mitógeno – seu uso em cultura de células cancerosas requer contenção rigorosa adequada ao nível de segurança biológica das linhagens celulares utilizadas. Para estudos em amostras primárias derivadas de doentes (células tumorais circulantes, organoides xenoenxertos derivados de doentes), é necessária a aprovação ética adequada e o consentimento informado. O contexto de utilização da pesquisa exclui qualquer aplicação terapêutica — IGF-1 LR3 é uma ferramenta de pesquisa laboratorial, não um tratamento de câncer aprovado ou investigacional.