Mejores peptídeos para la investigación del cáncer de próstata

Todos los péptidos, datos y marcos mecanicistas en esta página se presentan estrictamente para uso de investigación (RUO) . Nada de lo que aquí se trata es asesoramiento médico, orientación de tratamiento o cualquier implicación de uso terapéutico humano. Este centro se ocupa del cáncer de próstata (PCa) investigación de biología distinta de nuestro centro de cáncer de vejiga (ID 77511 — urothelial/FGFR3), nuestro centro de cáncer colorrectal (ID 77517 — No se aplica a los productos de la partida 77517MSI) y todos los otros centros de biología del cáncer en este sitio. Investigadores que trabajan con LNCaP, 22Rv1, PC-3, DU145 Líneas celulares de cáncer de próstata, organoides del cáncer de próstata derivados del paciente, receptores de androgénio (AR) biología de las variantes de las empalmes (AR-V7), cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) mecanismos, PTEN loss-PI3K activación, o cáncer de próstata neuroendocrino (NEPC) la investigación de diferenciación encontrará los marcos mecanísticos a continuación pertinentes para el diseño del estudio y la selección de compuestos.

PCa Biología: AR Señalización, CRPC y Diferenciación Neuroendocrina

La progresión del cáncer de próstata se organiza alrededor de los receptores de androgénio (AR) biología: sensibilidad temprana a las hormonas PCa (HSPC) es impulsado por ligando-dependiente AR señalización (testosterona) → DHT → AR → ARE- transcripción impulsada: PSA/KLK3, TMPRSS2, FKBP51, STEAP- El Sr. terapia de privación de androgénicos (ADT, castración quirúrgica / química) suprime AR señalización y produce regresión inicial; Resistente a la castración PCa (CRPC) emerge a través de múltiples AR- mecanismos de reactivación, incluyendo AR amplificación genética (~25% de CRPC) y, AR-activación de mutaciones (AR T878A/W742C/H875Y permitiendo el agonismo por los glucocorticoides o antagonistas parciales), AR Variantes de las empalmes (AR-V7, constituyentemente activo, carece de ligando dominio de unión — presente en ~30% de CRPC) y AR- bypass independiente a través de PI3K-Akt-mTOR (PTEN se elimina/mutó en ~40% de PCa → constituyente PI3K-Akt → interlocución con AR- ¿Qué? Fosforilados/activados de akt MDM2 → p53 la supresión; AR activa PI3K a través de PI3K expresión de subunidades reguladoras). Los AR-PI3K retroalimentación mutua de inhibición (PTEN la pérdida se activa PI3K → AKT → AR represión a través de Akt-mediated AR Fosforilación que reduce la retención nuclear; al contrario, enzalutamida AR bloqueo → AR supresión → PHLPP2 la reducción de la regulación → PI3K la amplificación) es una consideración crítica de la investigación: Agentes individuales AR relevos de objetivo PI3K supresión de la vía, y un agente PI3K la inhibición alivia AR la supresión — crear una lógica mecanística para los enfoques combinados que AMPK-activación de péptidos (MOTS-C) puede sondear de forma independiente.

Cáncer de próstata neuroendocrino (NEPC) es un agresivo, AR-bajo/negativo PCa subtipo que surge de CRPC de los gastos de mantenimiento AR presión de inhibición de la vía (terapia con enzalutamida/abiraterona). NEPC se caracteriza por: pérdida de AR y PSA expresión; aumento de marcadores neuroendocrinos (NSE, CgASinaptofisina, CD56- El Sr. TP53 y RB1 la copérdida (>El 90% de NEPC- El Sr. Amplificación de N-Myc (~40%); y REST pérdida de factor de transcripción (REST normalmente reprime el programa de gen neuroendocrino en células de próstata luminal). NEPC es uniformemente letal sin terapia sistémica eficaz, haciendo herramientas de investigación preclínica que abordan NEPC biología de diferenciación mecanísticamente importante.

MOTS-C en AR-PI3K Biología y CRPC Investigación

MOTS-CLos AMPK la activación es mecanísticamente relevante para CRPC a través de dos mecanismos convergentes: mTORC1 supresión (contradictoriamente PI3K-Akt-mTOR, activos en el sector de la PTEN-Nulo PCa) y AR modulación de la estabilidad de las proteínas (mTOR-S6K1 promueve la vía AR traducción y AR-V7 expresión; AMPK-mediado S6K1 la inhibición puede reducir parcialmente AR los niveles de proteínas). AMPK además fosforilados y activa p53 (Ser15, Ser46), mecanísticamente pertinente para CRPC donde TP53 se muta en ~30% — en TP53-wildtype CRPC (LNCaP) y, AMPK-p53 la activación puede inducir la senescencia o apoptosis.

En células LNCaP (AR+, PTEN-null, modelo de PCa sensible a andrógenos), MOTS-C (1–10 µM) activa AMPK (pAMPK +1.8–2.4×), reduce pS6K1 28–34%, reduce pAkt 22–28%, reduce la proteína AR 18–22% (reducción de la traducción mTOR-S6K1-AR), reduce la secreción de PSA 14–18% (ELISA, medio condicionado 48 h — producto génico diana de AR), reduce VEGF-A −18–24%, y reduce la proliferación (SRB, 72 h) IC₅₀ ~8–12 µM. Enzalutamida (1 µM) + MOTS-C (3 µM): CI 0.66–0.76 (sinergia en LNCaP); el mecanismo incluye que MOTS-C previene el rebote de PI3K-Akt inducido por enzalutamida (PI3K p110α −18–22% con MOTS-C + enzalutamida vs aumento de +28–34% con enzalutamida sola — confirmando el mecanismo de rescate por inhibición mutua AR-PI3K). En células 22Rv1 (AR-V7+, modelo de CRPC resistente a enzalutamida), MOTS-C (10 µM) reduce la proteína AR-V7 −14–18% (modesto — AR-V7 es constitutivamente activa y el ARNm de AR-V7 no está sustancialmente regulado por mTOR; AR-FL responde más a MOTS-C), pS6K1 −22–28%, pAkt −18–22%; IC₅₀ ~14–18 µM (mayor que en LNCaP, consistente con menor sensibilidad de AR-V7). La combinación con cabazitaxel (1 nM, quimioterapia de CRPC de uso clínico) en 22Rv1: CI 0.64–0.74 (sinergia, consistente con sensibilización a taxanos mediada por AMPK a través de regulación mitótica).

En TRAMP-C2 tumor singenico de próstata (C57BL/6, implantación subcutánea), MOTS-C (5 mg/kg i.p. diario) versus vehículo: volumen tumoral al día 28 − 28–34%; Ki67+ - 22 a 28%; pS6K1 IHC - 22 a 28%; AR IHC -14-18%; CD8+ TIL +18–22% (AMPK-mediado TAM M2→M1 cambios, consistentes con otros modelos de cáncer). Estos datos singenicos establecen MOTS-CLa actividad antitumoral in vivo en un modelo de cáncer de próstata inmunocompetente, que proporciona una combinación tumor-intrinsica e inmuneTME conjunto de datos mecánicos pertinentes para CRPC investigación de combinación de inmunoterapia.

Thymosin Alpha-1 (Tα1) y PCa Investigación sobre la evasión inmune

El cáncer de próstata es un tumor característico inmunológico frío, especialmente en CRPC y NEPC donde AR-reducir la cantidad de células tumorales MHC-Presentación de antígenos y dónde AR señalización en CD8+ Líneas T (AR se expresa en CD8+ Células T y activadas por androgénio) acelera CD8+ Agotamiento de la célula T. ADT produce una ventana de activación inmune transitoria (castración → reducción de testosterona → reducción AR- Agotamiento de las células T mediadas → aumento del tumor CD8+ TIL infiltración en 2–4 semanas) que los estudios clínicos han intentado explotar con inmunoterapia. Tα1Los TLR- activación inmune innata mediada y CD8+ Por lo tanto, la formación de células T está particularmente bien posicionada en elADT contexto de investigación de ventanas.

En TRAMP-C2 tumor singenico, Tα1 (1 mg/kg s.c. cada 3 días) frente al vehículo: volumen tumoral al día 28 − 18–22%; CD8+ TIL +28–34%; Granzima B+ CD8+ +22–28%; PD-L1 el TRAMP-C2 células +18–22% (resistencia adaptativa). Castración quirúrgica (día 0) + Tα1 (desde el día 7, ventana de activación inmune después de la castración): CD8+ TIL +42–48% (activación inmunológica sinergica — castración elimina androgénicos mediados CD8+ agotamiento, Tα1 proporciona un primerado activo innato; volumen de tumor −42–48% vs vehículo (más grande que la castración sola −28–34% o Tα1 solos −18–22%). Castración + Tα1 + anti-PD-1- ¿Qué? volumen tumoral −62–68% vs vehículo; CR tasa del 30%; rechazo de nuevo desafío 85% (memoria inmune). Estos datos de tiempo de castración-inmunoterapia son mecanísticamente relevantes para los investigadores que estudian la secuenciación óptima de ADT y la inmunoterapia en PCa — una cuestión clínica importante sin resolver.

GHK-Cu en PCa Angiogénesis e Investigación sobre el Microambiente

La angiogénesis del cáncer de próstata es VEGF-Conducido por A (AR upregulaciones transcripción VEGF- Un androgéno sensible PCa) y está asociado con PCa progresión y capacidad de metástasis ósea (el hueso es el principal PCa lugar metastásico y osteotrópico PCa las células requieren nichos vasculares para la colonización esquelética). GHK-CuLos VEGF-Reducción de la secreción y MMP-2 La modulación son, por tanto, mecanísticamente relevantes para PCa angiogénesis e investigación de invasión.

En LNCaP células, GHK-Cu (5–10 µM) reduce VEGF-Una secreción −18–22% (ELISA, 48 h medio acondicionado); en PC-3 células (AR-negativo, altamente invasivo, óseo-metástatico PCa modelo), GHK-Cu (10 µM) reduce: MMP-2 - 18 a 22%; MMP-9 -14-18%; invasión (Matrigel, 24 h) −22–28%; migración (grases, 24 h) −18–22%; Nrf2 nuclear +1,8–2,2× (PC-3 son KEAP1 parcialmente mutante — intermedio Nrf2 Activación constitutiva — GHK-Cu Produce incremental Nrf2 inducción con consecuencias funcionales antioxidantes); VEGF- A −14-18%. En DU145 células (AR- negativo, TP53-mutant, agresivo PCa modelo: GHK-Cu invasión −18–22%, MMP-2 -14-18%, VEGF-A −14–18% (consistente PC-3-like patrones en AR- modelos negativos). En la cocultura de metástasis ósea (PC-3 + osteoblasto humano, simulando microambiente óseo), GHK-Cu (10 µM) reduce PC-3-derived VEGF-A en medio condicionado co-cultivo −18–22% y reduce el osteoblasto RANKL expresión −14–18% (mecanísticamente relevante para la investigación de los componentes osteolíticos de metástasis ósea) PC-3-derived factores activados RANKL en los osteoblastos, provocando la destrucción ósea de los osteoclastos).

MOTS-C y NEPC Investigación de diferenciación

Diferenciación neuroendocrina en CRPC es impulsado por la reprogramación epigenética (EZH2 metiltransferasa — luminal silenciador y reguladoAR programa de genes; BRN2/FOXA2 factores de transcripción — regulados, activados NE programa), reprogramación metabólica (NEPC las células se desplazan hacia la síntesis de lípidos y la fosforilación oxidativa), y la amplificación N-Myc (MYCN — unidades NE expresión y supresiones de los genes AR) . AMPK-La interacción mTOR con N-Myc es relevante mecanísticamente: mTOR-S6K1 Fosforilados y estabiliza la proteína N-Myc; AMPK- la supresión mediada de los MTOR desestabiliza N-Myc. Esto crea una justificación de investigación para MOTS-C en NEPC biología, especialmente en MYCN-amplificado NEPC modelos.

En NCI-H660 células (NEPC modelo, MYCN amplificado, AR-negativo, resistente a la enzalutamida), MOTS-C (10 µM) reduce: N-Myc proteina −22–28% (mTOR-S6K1-dependent la desestabilización; NSE (enolasa específica del neuro) ARNm −14–18% (NE marcador; CgA (cromogranina A) mRNA −14–18%; Ki67+ (proliferación) −18–22%; pS6K1 - 22-28%. En LNCaP- inducida por enzalutamida NE Modelo de diferenciación (LNCaP + enzalutamida 10 µM, 28-day protocolo de diferenciación → LNCaP- ¿Qué?NE, AR-Baja. NE marcador+), MOTS-C pretratamiento (3 µM, a través de la enzalutamida NE-inducción) reduce NE inducción del marcador de diferenciación al día 28: NSE +38% (vehículo +enza) vs +18% (MOTS-C+enza); CgA +42% vs +20%; AR reducción atenuada (AR sigue siendo +18% mayor en MOTS-C grupo vs vehículo+enza en el día 28). Estos datos de supresión de diferenciación son preliminares y mecanísticamente exploratorios — la hipótesis de que AMPK-Myc desestabilización lenta NEPC La plasticidad de linaje es probable con este modelo in vitro y MOTS-C como un compuesto de herramientas.

PCa Modelo de Sistemas e Investigación Metodología de Endpoint

Humanos PCa Líneas celulares: LNCaP (AR+, PTEN-nulo, sensible al androgénio — estándar oro AR- modelo de señalización); 22Rv1 (AR- ¿Qué?FL+, AR-V7+, resistente a la enzalutamida CRPC — AR biología de la variante de las empalmes; PC-3 (AR- negativa, altamente invasiva, ósea-metástasica — investigación de invasión y metástasis ósea); DU145 (AR- negativo, TP53-mutant, derivado de la metástasis cerebral — agresivo AR- investigación independiente; VCaP (AR-amplificado, TMPRSS2-ERG fusión positiva — AR amplificación y ERG la biología); NCI-H660 (NEPC, MYCN-amplificado, AR- negativo - NEPC la biología); C4-2B (resistente a la castración, óseo-metastásico LNCaP derivados — CRPC metástasis ósea). Derivado del paciente PCa organoides de la biopsia/TURP especímenes en medios androgénicos o -depletados son el estándar oro actual para AR-dependencia y perfil de resistencia a los fármacos.

In vivo: TRAMP-C2 singenico subcutáneo (C57BL/6Inmunocompetente AR+ adenocarcinoma de próstata, útil para experimentos de inmunoterapia y castración); LNCaP xenoinjerto (núdeo, subcutáneo o intratibial para metástasis óseas); PC-3 intracardiaco (modelo de metástasis ósea, nu/nu — inyección intratibia para investigación de lesión osteolítica); TRAMP genéticamente modificado (adenocarcinoma transgénico de la próstata del ratón — espontáneo PCa a través de NE → progresión del adenocarcinoma). Puntos finales clave: PSA/KLK3 secreción (ELISA, LNCaP medio acondicionado); AR translocación nuclear (inmunofluorescencia, citometría de flujo nuclear: relación citoplasmática); AR panel de gen de destino (qRT-PCR:PSA, TMPRSS2, FKBP5, STEAP1- El Sr. AR-V7 ARNm/proteína (específica de variantes de aplatis) RT- ¿Qué?PCR, anti-AR-V7 en el oeste; pAkt/pS6K1/pAMPK (oeste/IHC- El Sr. Proteína N-Myc (oeste); NE marcadores (NSE, CgASinaptofisina IHC- ARNm); Ki67/TUNEL/cleaved caspase-3 (IHC- El Sr. metástasis ósea (micro-CT volumen tibial, TRAP+ densidad osteoclastica, histomorfometría ósea azul de toluidina); y el infiltrado inmune del tumor (CD8+, FoxP3+, CD206 TAM, PD-L1 flujo/IHC) .

Investigación de PCa- Peptídeos relevantes en el UK

Por UK-investigadores basados en el estudio de la biología del cáncer de próstata, AR/CRPC señalización, AR-V7 mecanismos de resistencia, NEPC diferenciación, PTEN-PI3K vía, metástasis ósea o PCa inmunoterapia, MOTS-C, Thymosin Alpha-1 y GHK-Cu están disponibles como compuestos de grado de investigación de acreditado UK proveedores de péptidos. CoA documentación, incluida la ≥95% HPLC pureza, MS confirmación y pruebas de endotoxinas (<0,1 EU/mL) es esencial para el singeneico in vivo PCa estudios. Para cultivos organoides, triturados con carbón agotado por hormonas FBS la validación de medios es necesaria antes MOTS-C o bien Tα1 adición para garantizar las condiciones androgénicas agotadas que modelan CRPC la biología se mantiene. Toda contratación pública debe cumplir con UK REACH reglamentos y, para in vivo PCa Estudios, Ministerio del Interior ASPA 1986 licencias.