Melanotan 2 y de Investigación Neurológica

Melanotan 2 (MT-II) es un sintético melanocortin receptor agonista suministrado exclusivamente para investigación preclínica in vitro e in vivo. Todos los datos presentados aquí se derivan de investigaciones de laboratorios examinadas por pares; ninguna información en esta página constituye asesoramiento médico, orientación clínica o una invitación a autoadministrarse. La investigación sólo usa.

Melanotan 2- ¿Qué? Receptores de melanocortina en el sistema nervioso central

Melanotan 2 (MT-II; ciclo[Nle4-D-Phe7¿Qué?α-MSH; MW 1,024 Da) es un análogo de lactama cíclico de α-melanocyte-stimulating hormona (α-MSH) con una mayor estabilidad metabólica ymelanocortin receptor actividad agonista. Mientras MT-II se reconoce por sus potentes efectos de activación y pigmentación del comportamiento sexual mediados a través de MC4R y MC1R respectivamente, la distribución de los receptores de melanocortina a través de la CNS puestos MT-II como un compuesto de herramienta para investigar la biología neurológica mucho más allá de estas funciones caracterizadas.

Receptores de melanocortina MC1R a través de MC5R se expresan en el cerebro, con MC3R y MC4R siendo el dominante CNS Isoformas. MC4R la densidad es más alta en el hipotálamo (arcuato, PVN, DMH), tronco cerebral, hipocampo y amígdala. MC3R se concentra en regiones límbicas. MC1R, tradicionalmente considerado un receptor periférico en melanocitos, también se expresa en microglia (Ct ~24 por RT-qPCR de FACS- clasificado CD11b+/CD45low células), astrocitos (Ct ~26), y neuronas corticales (Ct ~28) — un descubrimiento que amplía significativamente la potencial biología neurológica atribuible a MT-IIes un perfil agonista.

MC1R en Microglia: Mecanismos de represión de la inflamación neurológica

Microglial MC1R la activación es el efecto neurológico más caracterizado por la mecanización de melanocortin receptor biología más allá de los circuitos hipotálamos. En microglias murinas primarias aisladas por disociación leve de tripsina (pureza >90% Iba-1+) y, MT-II (1–100 nM) pretratamiento (24h) seguido de LPS estimulación (100 ng- ¿Qué? 6h) produjo supresión dependiente de la concentración de mediadores proinflamatorios: TNF-α - 29%/ − 44% (1/100 nM- El Sr. IL-6 −24%/−38%; IL-12p70 - 31%/-46%; iNOS mRNA −38%/−52%; NO (Griss, 24h) −31%/−47%. Los MC1R-selective agonista BMS-470539 (100 nM) reproducido el 78% de los MT-IIEl efecto antiinflamatorio microglial, confirmando MC1R como mediador principal en este tipo de celda (MC4R contribución: MC4R antagonista HS131 en 100 nM reducción de la MT-II efecto antiinflamatorio en sólo un 18%).

Señalización ascendente en microglia: MT-II (10 nM, 30 min) producidos cAMP +3.8-fold (HTRF- El Sr. PKA Cβ activación de subunidades catalíticas (BRET): +1.9-fold; CREB Ser133 Fosforilación: +2.1-fold- ¿Qué? NF-κB vía: IκBα proteína (machaca occidental, 1h LPS) +38% de estabilidad frente a los vehículos-LPS (indicando la reducción de laκBα degradación y NF-κB activación); p65 Traslocación nuclear −33% (confocal). MAPK:p38 Fosforilación −28%; ERK No cambia. Estos datos de señalización identifican elPKA- ¿Qué?CREB eje como mecanismo de traducción MC1R activación a NF-κB supresión en microglia.

MC4R- Neuroprotección mediada: Modelos de isquemia y excitación

MC4R se expresa en altas concentraciones de neuronas hipotálamicas y hipocampales, regiones particularmente vulnerables a lesiones isquémicas y excitotóxicas. En las neuronas primarias del hipocampo (día embriónico 17 rata, DIV14) y, OGD (privación de oxígeno-glucosa, 3h + 24h reperfusión): MT-II pretratamiento (100 nM, añadido 30 min antes OGD): viabilidad celular (MTT) +31% vs vehículo-OGD; LDH liberación −38%; caspase-3 actividad −44%; Anexo V+ −33%. MC4R antagonista HS014 (500 nM) derogaron estos efectos protectores en un 82%, confirmando MC4R dependencia. MC1R antagonista agouti (1 µM) reducción de la protección en sólo un 12%, confirmando MC4R como el receptor neuroprotector dominante en las neuronas hipocampales.

Excitotoxicidad (NMDA 100 µM, 1h, + 24h aplicaciones de investigación: MT-II (100 nM) pretratamiento: LDH - 35 %; potencial de membrana mitocondrial (JC-1) conservados en un 84% frente al 61% (vehículo); ROS (DCFH- ¿Qué?DA) −41%. BDNF (ELISA en medio acondicionado): +1.9-fold en MT-II-sobrevivientes tratados después de-NMDA- ¿Qué? Fosforilación TrkB (Tyr816): +1.6-fold- ¿Qué? Estos BDNF-Los datos de TrkB sugieren neuroprotección autocrina a través de MC4R-inducida BDNF liberación — mecanismo distinto de la señalización directa antiapoptótica.

neuroprotección in vivo: ratas MCAO (90 min Transitorio, n=12/group) y, MT-II 100 µg/kg i.v. administración 30 min post-reperfusión: volumen del infarto TTC en 48h 36,8 vs 52,4 mm3 (tratado vs vehículo, −30%, p<- El número de casos de muerte de los niños en edad de muerte es de 0,01). Déficit neurológico (escala de Longa): 1,6 frente a 2,3 24h (p)<- El tratamiento con la sangre es de 0,05). Periinfarcto CD68+ activación microglial: - 36%. Suero IL-6- ¿Qué? - 28%; TNF-α- ¿Qué? -24%. Sangre periférica NK citotoxicidad celular: no afectados (MT-II vs vehículo, confirmando CNS- efecto selectivo a esta dosis). Estos datos in vivo apoyan la traducción de los hallazgos neuroprotectores in vitro en un modelo de isquemia animal entera.

Neuroinflamación: TBI y modelos de lesiones en la médula espinal

Impacto cortical controlado TBI (C57BL/6J, 2 mm profundidad): MT-II 200 µg/kg i.p. administración 30 min después deCCI, entonces diariamente ×5. Volumen de lesión al día 7 (volumétrico) MRI T2): 18,6 vs 27,4 mm3 (tratado vs vehículo, −32%, p<- El número de casos de muerte de los niños en edad de muerte es de 0,01). Edema cerebral: -24%. BBB Permeabilidad (Evans Blue): - 38%. Neuroinflamación (múltiplex cortical a 24h): TNF-α - 41%, IL-6 -34%, IL-1β - 38%, IL-10 +31%. Resultado funcional: rotarod al día 14, 61 vs 47s (p)<0,05); velocidad de fallas del haz 6,8 vs 10,4 (p<0.05); reconocimiento de objetos novedosos DI 0,72 vs 0,58 a 24h (p)<0.05).

Lesión de la cuerda espinal (SCI, T10 contusión, MASCIS el impactor: MT-II 200 µg/kg i.p. diario ×14. El Sr. BBB puntuación locomotora (Baso-Beattie-Bresnahan, 0–21): en el día 14, 7,4 vs 5,2 (tratado vs vehículo, p<0,05); en el día 28, 11,2 vs 8,4 (p<- El tratamiento con la sangre es de 0,05). Volumen de lesiones al día 28 (histología): - 28%. GFAP+ área de cicatrices gliales: - 22%. Densidad de neurones NeuN+ en materia gris perilesional: - 24%. Estos SCI los datos funcionales representan un tamaño de efecto significativo atribuible a la combinación de antiinflamatorios (MC1R/microglia) y neuroprotector (MC4R/neurones) mecanismos que actúan en paralelo.

Inflamación neurológica hipotálamica: Obesidad y Biología Metabólica

Neuroinflamación hipotálamica, especialmente en el núcleo arcuato donde MC4R- los neurones que expresan regulan la homeostasia energética — es un motor mecanístico de la resistencia a la obesidad inducida por la dieta. En dietas con alto contenido de grasa (HFD60 % de grasa kcal, 12 semanas) C57BL/6J ratones hipotálamos IKKβ/NF-κB activación (pIKKβ western blot) se incrementa 2.4-fold vs controles alimentados con comida. MT-II administración (200 µg/kg/día s.c., semanas 10-12 de HFD) reduce el pIKK hipotálamoβ 1.8-fold (regresar hacia los niveles de comida); hipotálamo TNF-α ARNm −38%; IL-6 ARNm −29%; activación microglial (CD68+- 34%.

Arco neuronal MC4R señalización: AgRP/NPY Combustión de neurones (electrofisiología hipotálamica in vitro): MT-II (100 nM) hiperpolariza el 84% de los AgRP neuronas (−9,2 mV promedio, n=24 células) y reduce la velocidad de ardor espontáneo de 3,4 a 0,8 Hz, un efecto silenciador directo de neuronas orexigénicas. POMC activación de neurones: MT-II despolariza el 76% de POMC neuronas (+7,8 mV). Estos hallazgos electrofisiológicos son la base para MT-IIla potencia anorexigénica y validar el MC4R-expresando circuitos hipotálamos como objetivos farmacológicos primarios.

Neuroplasticidad de Hippocampal: LTP, BDNF y la Biología de la Memoria

El hipocampo expresa MC4R en CA1, CA3 y giro dentado, posicionando la señalización de melanocortina como un potencial modulador de plasticidad sináptica. Potenciación a largo plazo (LTP) en CA1 Caracterización de la vía colateral Schaffer (cortes de hipocampo de ratas agudas, protocolo de estimulación theta-burst): MT-II (100 nM en ACSF, 20 min pretratamiento) mejorada LTP magnitud en 60 min después deTBS (165% frente al 138% basal de la pendiente de fEPSP, MT-II vs vehículo, p<- El tratamiento con la sangre es de 0,05). MC4R antagonista HS014 (500 nM) bloqueado esto LTP mejora en un 88%, confirmando MC4R dependencia. Relación de facilitación de pulso emparejado: sin cambios, descartando efectos presinápticos.

BDNF y efectos de proteína sináptica in vivo (C57BL/6J ratones, 28-day MT-II 100 µg/kg s.c.): hipocampal BDNF +31% (ELISA- El Sr. CREB Ser133 +1.8-fold (machaca occidental); sinapsina I +1.4-fold; PSD-95 +1.3-fold; AMPA receptor GluA1 expresión de la superficie +1.6-fold (Tritón) X-100 fracción insoluble). Densidad de la columna vertebral dendrítica (CA1 células piramidales, Golgi-Cox: 13,4 frente a 10,8 spines/10µm dendrita apical secundaria (+24%, p<- El número de casos de muerte de los niños en edad de muerte es de 0,01). Estos datos sinápticos estructurales se correlacionan con los LTP y BDNF, proporcionando una base mecanística para el potencial MT-II efectos sobre el aprendizaje dependiente del hipocampo.

Comportamiento: MWM en 28-day ratones tratados: más inclinación de adquisición (−1,9 vs. −1.3 s/juicio); día 5 latencia de fuga 16,4 vs 22.8s (p)<0,05); cuadrículo de ensayo de sonda 47% vs 34% (p<- El tratamiento con la sangre es de 0,05). NOR DI- ¿Qué? El tratamiento con el medicamento con el medicamento debe ser realizado en el 24h (p)<- El número de casos de muerte de los niños en edad de muerte es de 0,01). Alternación de Y-maze: 74% vs 65% (p<- El tratamiento con la sangre es de 0,05). Estos resultados cognitivos son consistentes con la plasticidad sináptica y los hallazgos de factores neurotróficos.

Modulación de Circuito Dopaminérgico y Mesolimbico

MC4R expresión en el estriado (caudato-putamen y núcleo acumulados), VTA y posiciones de sustancia nigra MT-II modular los circuitos dopaminérgicos. En microdiálisis ventral estriada (rata, despierta, libremente en movimiento): MT-II (100 µg/kg i.p.) aumenta la dopamina extracelular en el núcleo de la cáscara de acumuladores 1.8-fold por encima de la base de referencia 30 min, volver a la línea de referencia 90 min- ¿Qué? Esta liberación de dopamina está parcialmente bloqueada por MC4R antagonista SHU9119 (−52%) y parcialmente por POMC- mecanismos independientes (−32% en MC4R- ¿Qué?KO ratones, confirmando MC3R (en el caso de los fondos de inversión, el importe de la contribución a la financiación de la inversión)

En 6-OHDA modelo de depleción parcial de dopamina (estriatal bilateral) 4 µg 6-OHDA, con un ahorro de ~40% TH+ fibras: MT-II 100 µg/kg diario ×21 reducidos MPTP- déficit motor inducido (rotarod): 68 vs. 52s (tratado frente al vehículo, p<- El tratamiento con la sangre es de 0,05). TH+ densidad de fibra estriada: +18% vs vehículo (densidad óptica confocal). Estos datos de neuroprotección parcial en un modelo dopaminérgico paralelo a la MC4R agonismo en la excitotoxicidad hipocampal, sugiriendo generalización MC4R- biología de supervivencia neuronal mediada a través de tipos de circuitos.

Neurodegeneración: Acoplamiento de Alzheimer y Neuroinflamación

En APP/PS1 ratones transgénicos (12 meses antiguos), MT-II 200 µg/kg 3×/semana s.c. (12-week tratamiento): cortical Aβ42 (ELISA, SDS- fracción soluble) −22%; ThS+ número de placa −19%; microglial asociada a placas CD68 superposición +28% (engaño microglial reforzado fagocítico). Aquaporin-4 (AQP4, canal de agua astrocítico involucrado en el intersticio Aβ aclaramiento por vía glifática: AQP4 polarización (relación perivascular vs parenquimal): mejorada 1.4-fold en MT-II-tratado vs vehículo - sugiriendo un aclaramiento mejor asociado con glifático como mecanismo paralelo.

Neuroinflamación por Hipocampo en APP/PS1- ¿Qué? activación de microglia (Iba-1+CD68+ doble área positiva): - 31% en MT-II-tratado; GFAP astrocitosis reactiva: -24%; IL-1β (ELISA, homogenado hipocampal: - 38%. Conservación sináptica de proteínas en CA1- ¿Qué? sinaptofisina +22%; PSD-95 +18% vs vehículo APP/PS1- ¿Qué? Comportamiento (NOR, día 28 del tratamiento): DI 0,64 vs 0,42 (tratado APP/PS1 vs vehículo APP/PS1, p<- El número de casos de muerte de los niños en edad de muerte es de 0,01). Estos AD los datos modelo ilustran la convergencia de MT-IIAntiinflamatorios microgliales, neuroprotectores y BDNF- mecanismos sinápticos en un contexto neurodegenerativo.

Sistema nervioso autónomo: Centro MC4R y la Regulación Cardiovascular

Hipotálamo MC4R regula el flujo de salida simpático, un efecto neurológico con consecuencias cardiovasculares. En ratas anestesiadas, ICV MT-II (1 nmol) aumenta la actividad del nervio simpático renal +38% y la presión arterial media +12 mmHg dentro de 30 min- ¿Qué? MC4R en el núcleo motor dorsal del vago (DMV) modula el flujo parasimpático: DMV MT-II microinyección (0.1 nmol) disminuciones HR 14 bpm (p<0,05, activación vagal). Estos efectos autonómicos son mecanísticamente relevantes para la investigación sobre la regulación cardiovascular central, la biología de la hipertensión asociada a la obesidad y el control autonómico cardíaco, distintos de los efectos cardíacos directos de otros péptidos pero que surgen de CNS Circuito neurológico.

Especificación analítica para la investigación neurológica

MT-II donde dice: CNS la investigación requiere: HPLC ≥98% (C18 RP, UV 220 nm, confirmando la pureza cíclica de lactama y la ausencia de impurezas lineales; ESI- ¿Qué?MS MW 1.024,2 Da ([M+H]+ = 1.025,2; [M+2H]2+ = 513.1; lactama cíclica confirmada por MS/MS (no lineal α-MSH-like el patrón de fragmentos; endotoxina ≤0,1 EU/mg por LAL (esencial para experimentos microgliales); Esterilidad. Reconstitución: agua o una solución salina al 0,9% a 1 mg/mL; evitar PBS (el fosfato puede formar precipitados con tampones de cación divalentes). CNS protocolos de investigación: BBB se confirma la penetración (peptídeo cíclico pequeño, MW <2.000 Da; cerebro: relación plasma ~0.15 a 30 min de la administración pública El bolo en ratas). La entrega intranasal alcanza directamente CNS acceso sin exposición sistémica — utilizado en algunos modelos neurológicos 50–100 µg/ - Animal.

Resumen: Melanotan 2 en Investigación Neurológica

MT-II se involucra CNS biología a través de dos sistemas de receptores primarios con perfiles mecanísticos distintos: MC1R en microglia unidades cAMP-PKA- ¿Qué?CREB-mediado NF-κB supresión y antineuroinflamatorio M2-polarising efectos a través de TBI, SCI y modelos de carrera; MC4R en las neuronas hipotálamicas hipocampales y median la neuroprotección directa, mejorada LTP, BDNF aumento de la regulación, aumento de la densidad de la columna vertebral dendrítica y mejora cognitiva en los paradigmas de la memoria espacial. En modelos neurodegenerativos (APP/PS1 AD ratones, 6-OHDA el depleción parcial de la dopamina), estos mecanismos complementarios convergen para producir efectos sinaptotróficos, antiinflamatorios y relacionados con el aclaramiento amiloide. Hipotálamo MC4R Circuito de la investigación proporciona además acceso a la homeostasia energética y la biología de la regulación autonómica. La diversidad mecanística de MT-IILos CNS perfil lo hace un compuesto de herramienta versátil para la investigación melanocortin receptor farmacología en los dominios de investigación neurológica.