MK-677 Ibutamoren Referencia de la investigación

Última actualización: Abril de 2026 UK referencia de grado de investigación · Para uso de investigación de laboratorio únicamente — no para consumo humano

Contenido

• 1. Resumen: por qué MK-677 es el secreto de referencia oral
• 2. Estructura molecular y diseño no péptido
• 3. Farmacología del receptor: GHSR-1a agonista oral
• 4. Farmacocinética y biodisponibilidad oral
• 5. IGF-1 datos de respuesta dosis-dosis
• 6. Estimulación del somatotrófo tónico vs. pulsátil
• 7. Endpoints óseos y musculares: los ensayos a largo plazo
• 8. Investigación sobre las personas de edad avanzada y la sarcopenia
• 9. Estudios de aplicaciones de la investigación sobre fractura de cadera
• 10. Efectos de obesidad y composición corporal
• 11. HPA efectos del eje — cortisol, prolactina
• 12. Insulin sensibilidad y manipulación de la glucosa
• 13. El Sr. Perfil de seguridad en ensayos a largo plazo
• 14. El Sr. Diseño de protocolos de investigación
• FAQ
• Referencias

1. Resumen: por qué MK-677 es el secreto de referencia oral

MK-677 ocupa una posición única en el paisaje de investigación de crecimiento-hormone-secretagogo. Es el único biodisponible oralmente, de acción prolongada, selectivo ghrelin- agonista receptor con un contenido (>20 años) historial de investigación clínica. La mayoría de la investigación de secretagogo de hormonas de crecimiento utilizando péptidos inyectables (GHRP-6, hexarelin, ipamorelin) produce pulsos transitorios; MK-677 produce activación tónica sostenida porque su semivida (4-6 horas) combinada con la dosis oral diaria abarca la totalidad de la dosis. 24-hour ciclo.

Esta propiedad de activación tónica es tanto su fuerza (dosificación sencilla, compromiso con los receptores más amplios) como su limitación (no preserva la fisiología). GH Pulsatilidad). Para las preguntas de investigación en las que es relevante la administración oral o la activación sostenida de los receptores, MK-677 es la molécula de referencia.

2. Estructura molecular y diseño no péptido

MK-677 es una molécula pequeña no péptida con un núcleo espiroindolino diseñado en Merck en la 1990s- ¿Qué? Nombre sistemático: 2-amino-2-methyl-N-[(1R) 1-(1-methanesulfonylspiro[indoline-3,4′-piperidina]-1′-il)carbonil)-2-(fenilmetoxi)etil]propanamida. Peso molecular 528.67 g/

El diseño no peptídico fue una elección deliberada para lograr la biodisponibilidad oral — secretagogos peptídicos (ipamorelin, GHRP-6) se degradan rápidamente en el GI y tienen una biodisponibilidad oral insignificante. MK-677La estructura de pequeñas moléculas permite la formulación estándar de cápsulas o comprimidos con absorción entérica predecible.

3. Farmacología del receptor: GHSR-1a agonista oral

MK-677 es un agonista selectivo en GHSR-1a (el ghrelin con el receptor), con EC50 en el rango nanomolar bajo en ensayos de receptores in vitro. Propiedades farmacológicas clave:

• Agonista completo en GHSR-1a (sin agonismo parcial)
• Actividad mínima en receptores estrechamente relacionados (motilina, neuromedina U)
• No hay actividad significativa en GHRH receptor, receptores de somatostatina, o receptores de monoaminas clásicos
• No hay aumento apreciable del cortisol o de la prolactina a dosis estándar

Mecanismo de GH liberación: igual que los demás ghrelin- agonistas receptores — Gαq → PLC → IP3/DAG → Ca2+ y PKC, produciendo somatotrófos GH exocitosis vesícula. También suprime la liberación de somatostatina periventricular por vía hipotálamica GHSR-1a activación, levantamiento del freno tónico encendido GH Suelta.

4. Farmacocinética y biodisponibilidad oral

• Biodisponibilidad oral: ~60% en 25 mg dosis
• Máx: 1-2 horas después de la dosis oral
• Mediavida plasmática: 4-6 horas
• Duración de GH-Efecto liberador: 12-24 horas (dosis única); tónico en el estado estacionario diario
• Efecto alimentario: modesto; comidas altas en grasas retrasan el Tmax en ~1 hora y reduce la Cmax ~20%, pero no afectan al total AUC
• El estado de estabilidad se ha alcanzado: 5-7 días de una dosis única diaria
• Metabolismo primario: hepático, CYP3A4

La semivida de 4-6 horas combinada con la dosificación una vez al día produce oscilación máxima, pero con concentraciones mínimas todavía farmacológicamente activas, por lo tanto, la activación del receptor tónico en lugar de pulsatilo.

5. IGF-1 datos de respuesta dosis-dosis

En estudios multidosis en cohortes sanas de adultos y ancianos, se observa una IGF-1 respuesta dosis:

• 5 mg diariamente: IGF-1 +15-25% respecto al valor basal
• 10 mg diariamente: IGF-1 +25-40%
• 25 mg diariamente: IGF-1 +40-60% (dosis estándar de investigación)
• 50 mg diariamente: IGF-1 +60-90% (aproximación del plato)

IGF-1 respuesta alcanza cerca de la placa en 25-50 mg todos los días. Dosis >50 mg producir marginales en disminución IGF-1 respuesta con una carga creciente de efectos secundarios. Tiempo de ejecución: IGF-1 comienza a subir en el plazo de 48-72 horas; 80% de la elevación en el estado estacionario al día 7; Plato completo por 2-3 semanas- ¿Qué?

6. Estimulación del somatotrófo tónico vs. pulsátil

MK-677 produce una activación sostenida, predominantemente tónica de GHSR-1a- ¿Qué? Consecuencias:

• 24-hour GH AUC aumenta sustancialmente (~60-100%)
• Individual GH la amplitud del pulso aumenta modestamente
• Pulso frecuencia puede aumentar en algunas cohortes
• Agujeros GH las concentraciones entre pulsos son elevadas en comparación con placebo

Este perfil difiere fundamentalmente de los picos pulsatiles producidos por CJC-1295 No...DAC + ipamorelin- ¿Qué? Para los diseños de investigación donde es importante preservar la definición de pulso agudo (expresión de gen hepático-dimórfico del sexo, JAK2-STAT5 señalización codificada por impulsos, MK-677 no es la herramienta adecuada. Para diseños de investigación donde se mantengan IGF-1 elevación es el objetivo final, MK-677 es a menudo preferible debido a su administración oral más simple.

7. Endpoints óseos y musculares: los ensayos a largo plazo

MK-677 se distingue de la mayoría de los secretagogos por tener sustancial a largo plazo (12-24 mes) datos de los juicios.

Murphy et al, 2001 (estudio de 2 años en ancianos): 292 ancianos sanos (65-80 años), MK-677 25 mg diarios vs placebo, 2 años. Masa corporal magra +1.1 kg, masa grasa −0.7 kg, IGF-1 sostenido ~60% por encima del valor basal. Las tendencias de densidad mineral ósea fueron favorables pero no estadísticamente significativas a los 2 años (potencia insuficiente para el endpoint primario de BMD).

Chapman y otros, 1996-1997 (4-week Dose de administración: Establecimiento 25 mg como dosis óptima para IGF-1 elevación con tolerancia aceptable.

Svensson y otros, 1998: 70 hombres de edad avanzada sanos, MK-677 25 mg diario × 2 meses, mostró inversión de la edad asociada GH/IGF-1 disminución sin elevación del cortisol.

8. Investigación sobre las personas de edad avanzada y la sarcopenia

El motivo de la MK-677 en la investigación de sarcopenia es que la edad GH/IGF-1 declive (somatopausa) contribuye a la pérdida muscular y que restaurar IGF-1 los niveles pueden ralentizar o invertir la disminución. Datos clave de los ensayos:

• Masa de inclinación: +1-1.5 kg más 12-24 meses en 25 mg diario
• Masa grasa: - 0,5 a −1 kg
• Resistencia (gripe, presión en las piernas): modestas mejoras, dependientes del estudio
• Resultados funcionales (escalada, 6-minute caminar): mejoras estadísticamente significativas en algunas cohortes, pero no en todas

La magnitud del efecto es modesta en comparación con el ejercicio de resistencia, pero aditivo para el ejercicio en diseños combinados.

9. Estudios de aplicaciones de la investigación sobre fractura de cadera

Un subestudio notable examinado MK-677 en aplicaciones de investigación sobre fracturas de cadera (Adunsky et al): pacientes con fractura de cadera postoperatoria aleatorizados a MK-677 25 mg o placebo para 24 semanas- ¿Qué? Los resultados incluyeron aplicaciones de investigación funcional más rápidas en escalas estándar de rehabilitación, aunque el ensayo fue insuficiente para el objetivo principal.

El contexto de rehabilitación es un nicho de investigación de interés permanente porque IGF-1 la restauración tiene una justificación mecanística para la reacreción muscular después de una inmovilización prolongada.

10. Efectos de obesidad y composición corporal

MK-677 los efectos sobre la composición corporal incluyen:

• Aumento de masa inclinado: 1-2 kg más 8-24 semanas en 25 mg diario
• Cambio de masa de grasa: disminución moderada (0.5-1 kg) a pesar del aumento del apetito
• Peso corporal: típicamente aumento neto (masa lenta + retención de líquidos supera la pérdida de grasa)
• Cintura de la cintura: modesta reducción

MK-677 no es un agente de pérdida de peso; estimulante del apetito ghrelin-la señalización de receptores típicamente produce balance calorico positivo neto que compensa parcialmente el aumento de masa magra. Para la investigación de la pérdida de peso, GLP-1 Los agonistas son la clase apropiada.

11. HPA efectos del eje — cortisol, prolactina

MK-677 selectividad en GHSR-1a le da una limpia HPA perfil:

• Cortisol: no hay elevación significativa en 25 mg todos los días; aumento transitorio del cortisol matutino de ~10-15% en algunas cohortes, resolviendo con la adaptación
• Prolactina: ninguna elevación significativa
• ACTH- ¿Qué? sin cambios significativos

Esto diferencia MK-677 desde GHRP-6 y hexarelin (que producen elevación significativa del cortisol y la prolactina). Para protocolos de investigación que requieren un HPA perfil, MK-677 y ipamorelin son los ghrelin- Mimetics.

12. Insulin sensibilidad y manipulación de la glucosa

Crónico MK-677 produce modestos insulin resistencia, mediada por el conocido efecto contrarregulatorio de GH/IGF-1 el insulin señalización:

• Glosebula en ayuno: +5-10% respecto a la base de referencia a 25 mg diariamente 12-24 meses
• Ayuno insulin- ¿Qué? +20-40%
• HOMA- ¿Qué?IR- ¿Qué? típicamente aumentada en ~30%
• HbA1c- ¿Qué? típicamente aumentó entre 0,1 y 0,3% (generalmente no clínicamente relevante en cohortes no diabéticas)

La magnitud es modesta pero clínicamente relevante en cohortes prediabéticas o diabéticas. Significación del protocolo de investigación: excluir los activos T2DM o monitorizar cuidadosamente la glucosa en cohortes de riesgo.

13. El Sr. Perfil de seguridad en ensayos a largo plazo

Efectos adversos a través de 12-24 mes ensayos clínicos en 25 mg diariamente:

• Aumento del apetito: 40-60% (pronunciado en las primeras semanas, se adapta parcialmente)
• Edema periférico/retención de líquidos: 15-30%
• Fatiga/letargia: 10-20% (transitorio, primero 2-4 semanas)
• Dolor muscular: 5-15%
• Rigidez articular: 5-10%
• Síntomas del túnel carpiano: 3-8%
• Hiperglucemia transitoria leve: 10-15%
• Reducción insulin sensibilidad: 20-30%
• Señal de insuficiencia cardíaca congestiva (en ancianos con enfermedad cardíaca preexistente): notificada en el subestudio de fractura de cadera, llevó a etiquetas de precaución en ensayos posteriores con ancianos

En ensayos a largo plazo no se presentaron señales de seguridad oncológica, hepática o renal.

14. El Sr. Diseño de protocolos de investigación

Típico UK protocolos de investigación de laboratorio utilizando MK-677- ¿Qué?

• Dosis: 25 mg una vez al día, oralmente; tomar en tiempo constante (comúnmente pre-lecho, para alinearse con el natural nocturno GH pico de pulso)
• Titulación: puede iniciarse a dosis completa; no se requiere titulación
• Duración: 8-12 semana bloques de estudio para los criterios de valoración mecánicos; 24-52 semana bloques para la composición corporal y los puntos finales óseos
• Mediciones de referencia: IGF-1, IGFBP-3, glucosa en ayuno, HbA1c, insulin, panel de lípidos, CBC, panel metabólico completo
• Monitorización en tratamiento: IGF-1 en las semanas 2, 4, 8, entonces cada 4-8 semanas; glucosa en ayunas y HbA1c en las semanas 4, 12, entonces cada 12 semanas
• Composición corporal: DEXA en el nivel de referencia, 12 semanas, 24 semanas
• Variables de valoración ósea: BMD (DEXA) en el nivel de referencia y 24-52 semanas para estudios centrados en los huesos
• Criterios de exclusión: activo T2DM con un control deficiente, preexistente CHF, malignidad activa, embarazo

FAQ

¿Es MK-677 ¿un péptido o una molécula pequeña?
Molécula pequeña (spiroindolina, MW 528.67 g/ - ¿Qué? - Es una imitación. ghrelin farmacológicamente, pero no tiene relación estructural con la ghrelin - El péptido.

¿Por qué es biodisponible oralmente cuando los péptidos inyectables no lo son?
La estructura no péptida no es un sustrato para GI Proteases. La biodisponibilidad es de ~60% en 25 mg.

¿Lo hace? MK-677 conservar GH ¿Pulsatilidad?
Parcialmente. La amplitud y frecuencia del pulso aumentan modestamente, pero también las concentraciones mínimas son elevadas, produciendo un perfil de activación predominantemente tónico. Para la investigación de pulso agudo, CJC-1295 No...DAC + ipamorelin es preferido.

Puede MK-677 ¿Se combinan con secretagogos inyectables?
Mecanísticamente, ningún aditivo se beneficia de la apilación MK-677 con otro ghrelin- agonista receptor (el mismo receptor). MK-677 + CJC-1295 (a) GHRH Analógico) es aditivo mecanístico y es una combinación común de investigación.

¿Es MK-677 ¿Anabólicos?
Mediante medio, vía IGF-1 elevación. 1-2 kg aumento de masa magra sobre 12-24 meses es típico en 25 mg todos los días. Menos potente que directo GH o bien IGF-1 administración; menos potente que rhGH combinado con entrenamiento de fuerza.

¿Lo hace? MK-677 ¿Afectar el sueño?
Positivamente en la mayoría de los estudios. La duración del sueño de onda lenta es moderadamente aumentada, consistente con la asociación natural de GH pulsos con sueño de onda lenta.

¿Por qué el CHF ¿Señal en ensayos con ancianos?
El subestudio de fractura de cadera informó de un aumento CHF incidencia en MK-677 brazo. El mecanismo es probablemente la retención de líquidos y el aumento de la precarga en un miocardio comprometido. Ensayos posteriores con ancianos han excluido preexistentes CHF Como precaución.

Referencias

1. Patchett AA y otros Diseño y actividades biológicas de L-163,191 (MK-677): un potente secretogo de hormona del crecimiento activa por vía oral. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:7001–7005.
2. Chapman IM y otros Administración oral de hormona del crecimiento (GH) liberando péptidos-miméticos MK-677 estimula la GH/IGF-1 eje en el seleccionado GH- adultos deficientes. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:4249–4257.
3. Murphy MG y otros MK-677, un secretagogo de hormona del crecimiento activa por vía oral, revierte el catabolismo inducido por la dieta. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:320–325.
4. Nass R y otros Efectos de una administración oral ghrelin mimético sobre la composición corporal y los resultados clínicos en adultos mayores sanos (2-year MK-677 En el caso de los niños, el tratamiento de los niños con enfermedades de origen familiar puede ser considerado como un proceso). Interno en la Universidad de Ann Med 2008;149:601–611.
5. Svensson J y otros Tratamiento de dos meses de sujetos obesos con hormona de crecimiento oral (GH) secretagogogo MK-677 aumentos GH secreción, masa libre de grasa y gasto energético. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:362–369.
6. Adunsky A y otros MK-0677 (ibutamoren mesilato) para el tratamiento de pacientes que se recuperen de fractura de cadera. Arch Gerontol Geriatr 2011;53:183–189.
7. Sigalos JT, Pastuszak AW- ¿Qué? Seguridad y eficacia de los secretagogos de la hormona del crecimiento. Sexo Med Rev 2018;6:45–53.
8. Córdoba-Chacon J y otros Eliminación específica del somatotropo de la ghrelin Recibidor. Mol Endocrinol 2013;27:1731–1745.
9. Kojima M, Kangawa K. Ghrelin- ¿Qué? estructura y función. Fisiol Rev 2005;85:495–522.
10. Müller TD, Nogueiras R y otros Ghrelin- ¿Qué? Mol Metab 2015;4:437–460.

UK Centros de Cluster de Investigación

• GLP-1 Centro de investigación
• Tirzepatide Hub
• Retatrutide Hub
• BPC-157 Centro de investigación
• TB-500 Centro de investigación
• Hubo de peptídeos de hormonas de crecimiento
• Guía del comprador de grado de investigación

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