MK-677 Ibutamoren Referência à Pesquisa

Última atualização: Abril de 2026 · UK referência de grau de investigação · Para utilização apenas em laboratórios — não para consumo humano

Sumário

• 1. Visão geral — porquê MK-677 é o secretagogo de referência oral
• 2. Estrutura molecular e design não peptídico
• 3. Farmacologia dos receptores: GHSR-1a agonista oral
• 4. Farmacocinética e biodisponibilidade oral
• 5. IGF-1 dados dose-resposta
• 6. Tônica vs estimulação do somatotrófos pulsátil
• 7. Endpoints ósseos e musculares — ensaios a longo prazo
• 8. Idosos e pesquisa de sarcopenia
• 9. Pesquisa sobre fraturas de cave ensaios
• 10. Efeitos de obesidade e de composição corporal
• 11. HPA eixos de efeito — cortisol, prolactina
• 12. Insulin sensibilidade e manipulação da glicose
• 13. Perfil de segurança em ensaios a longo prazo
• 14. Projeto de protocolo de pesquisa
• FAQ
• Referências

1. Visão geral — porquê MK-677 é o secretagogo de referência oral

MK-677 ocupa uma posição única na paisagem de pesquisa de hormônio-secretário de crescimento. É o único biodisponível oral, de longa duração, seletivo ghrelin- agonista receptor com um substancial (>20 anos) registo de pesquisa clínica. A maioria da pesquisa de secretagogo de hormônios de crescimento usando peptídeos injetáveis (GHRP-6, hexarelin, ipamorelin) produz impulsos transitórios; MK-677 produz uma ativação tônica sustentada porque a sua semi- vida (4-6 horas) combinada com a dose oral diária abrange a totalidade da dose. 24-hour ciclo.

Esta propriedade de activação tônica é tanto a sua força (dosagem simples, engajamento de receptores mais amplos) como a sua limitação (não preserva fisiológica GH Pulsatilidade). Para questões de investigação em que a administração oral ou a ativação sustentada do receptor é relevante, MK-677 é a molécula de referência.

2. Estrutura molecular e design não peptídico

MK-677 é uma molécula pequena não peptídica com um núcleo espiroindolino projetado em Merck na 1990s- Não. Denominação sistemática: 2-amino-2-methyl-N-[(1R)-1-(1-methanesulfonylspiro[indoline-3,4′-piperidina]-1′-il)carbonil)-2-(fenilmetoxi)etil]propanamida. Peso molecular 528.67 g/.

O design não peptídico foi uma escolha deliberada para alcançar a biodisponibilidade oral — peptídeos secretagogos (ipamorelin, GHRP-6) são rapidamente degradados na GI e têm biodisponibilidade oral negligenciável. MK-677A estrutura de pequenas moléculas permite a formulação padrão de cápsulas ou comprimidos com absorção entérica previsível.

3. Farmacologia dos receptores: GHSR-1a agonista oral

MK-677 é um agonista seletivo em GHSR-1a (ao ghrelin com recetor), com EC50 na faixa de baixas nanomolares em ensaios de receptores in vitro. Propriedades farmacológicas principais:

• Agonista completo em GHSR-1a (sem agonismo parcial)
• Actividade mínima em receptores intimamente relacionados (motilina, neuromedina U)
• Não há actividade significativa em GHRH receptor, receptores de somatostatina, ou receptores clássicos de monoaminas
• Não há aumento apreciable do cortisol ou da prolactina às doses padrão

Mecanismo de GH libertação: idêntica às outras ghrelin- agonistas dos receptores — Gαq → PLC → IP3/DAG → Ca2+ e PKC, produzindo somatotrófos GH exocitose vesícula. Suprime também a liberação de somatostatina periventricular via hipotálamo GHSR-1a ativação, levantamento do travão tónico ligado GH Libertação.

4. Farmacocinética e biodisponibilidade oral

• Biodisponibilidade oral: ~60% em 25 mg dose
• Tmáx: 1-2 horas após a dose oral
• semivida plasmática: 4-6 horas
• Duração da GH-Efeito de libertação: 12-24 horas (dose única); tônica no estado estacionário diário
• Efeito alimentar: Não se aplicam os requisitos de segurança aplicáveis aos produtos de base. refeição com elevado teor de gordura retarda o Tmax em ~1 hora e reduz a Cmax ~20%, mas não afeta o total AUC
• O estado de estabilidade atingiu: 5-7 dias de uma dose única diária
• Metabolismo primário: hepático, CYP3A4

A semi- vida de 4-6 horas combinada com a dosagem única por dia produz oscilação máxima, mas com concentrações mínimas ainda farmacologicamente ativas — portanto, ativação do receptor tónico em vez de pulsatil.

5. IGF-1 dados dose-resposta

Estudos de dose múltipla em coortes saudáveis de adultos e idosos mostram consistentes IGF-1 resposta dose-:

• 5 mg diária: IGF-1 +15-25% a partir do valor basal
• 10 mg diária: IGF-1 +25-40%
• 25 mg diária: IGF-1 +40-60% (dose padrão de pesquisa)
• 50 mg diária: IGF-1 +60-90% (plaqueamento aproximado)

IGF-1 resposta atinge próximo-plateau em 25-50 mg diariamente. Dose >50 mg produzir marginal em diminuição IGF-1 resposta com aumento da carga de efeitos secundários. Período de tempo: IGF-1 começa a subir dentro de 48-72 horas; 80% da elevação do estado estacionário até ao 7o dia; planalto completo por 2-3 semanas- Não.

6. Tônica vs estimulação do somatotrófos pulsátil

MK-677 produz ativação tônica sustentada, predominantemente, de GHSR-1a- Não. Consequências:

• 24-hour GH AUC aumenta substancialmente (~60-100%)
• Individual GH a amplitude do pulso aumenta modestamente
• Pulso frequência pode realmente aumentar em algumas coortes
• De teor em peso de matérias gordas GH as concentrações entre os pulsos são elevadas em comparação com placebo

Este perfil difere fundamentalmente dos picos pulsáteis produzidos por CJC-1295 Não...DAC + ipamorelin- Não. Para os desenhos de pesquisa onde a preservação da definição de pulso afiado é importante (expressão de genes hepáticos dimórficos do sexo, JAK2-STAT5 sinalização codificada por impulsos, MK-677 não é a ferramenta adequada. Para projetos de pesquisa onde sustentado IGF-1 a elevação é o objectivo final, MK-677 é frequentemente preferível devido à sua administração oral mais simples.

7. Endpoints ósseos e musculares — ensaios a longo prazo

MK-677 distingue-se da maioria dos secretagogos por ter substancial longo prazo (12-24 mês) dados de ensaio.

Murphy et al, 2001 (2-year estudo em idosos): 292 idosos saudáveis (65-80 anos) e MK-677 25 mg diária vs placebo, 2 anos- Não. Massa corporal pendurada +1.1 kg, massa gorda −0.7 kg, IGF-1 Mantido ~60% acima do valor basal. Tendências da densidade mineral óssea favoráveis, mas não estatisticamente significativas, em 2 anos (potência insuficiente para o BMD o objectivo).

Chapman et al, 1996-1997 (4-week Dose: Estabelecido 25 mg diária como a dose ideal para IGF-1 elevação com tolerabilidade aceitável.

Svensson et al, 1998: 70 homens idosos saudáveis, MK-677 25 mg diária × 2 meses, mostrou reversão da idade associada GH/IGF-1 declínio sem elevação do cortisol.

8. Idosos e pesquisa de sarcopenia

A razão de que se tenha MK-677 na pesquisa de sarcopenia, é que a idade está relacionada com a idade. GH/IGF-1 declínio (somatopausa) contribui para a perda muscular e que restaurar IGF-1 os níveis podem atrasar ou reverter o declínio. Dados chave do ensaio:

• Massa pendente: +1-1.5 kg Câmbio 12-24 meses em 25 mg diária
• Massa de gordura: - 0,5 a −1 kg
• Resistência (gripe, prensa de pernas): modestas melhorias, dependentes do estudo
• Desfechos funcionais (escalada, 6-minute Caminhada): melhorias estatisticamente significativas em algumas coortes, mas não em todas as coortes

A magnitude do efeito é modesta em comparação com o exercício de resistência, mas aditivo para exercício em desenhos combinados.

9. Pesquisa sobre fraturas de cave ensaios

Um subestudo notável foi examinado MK-677 em aplicações de pesquisa sobre fraturas de quadril (Adunsky et al): doentes com fraturas de quadril pós-operatórias aleatorizados para MK-677 25 mg ou placebo para 24 semanas- Não. Os resultados incluíram aplicações de pesquisa funcional mais rápidas em escalas de reabilitação padrão, embora o ensaio tenha sido subalimentado para o objetivo primário.

O contexto da reabilitação é um nicho de pesquisa de interesse permanente porque IGF-1 a restauração tem justificativa mecanística para a reacreção muscular após imobilização prolongada.

10. Efeitos de obesidade e de composição corporal

MK-677 os efeitos sobre a composição corporal incluem:

• Aumento de massa inclinado: 1-2 kg Câmbio 8-24 semanas em 25 mg diária
• Alteração da massa gorda: diminuição moderada (0.5-1 kg) apesar do aumento do apetite
• Peso corporal: normalmente aumento líquido (masa limpa + retenção de líquidos excede perda de gordura)
• Cintura: redução modesta

MK-677 Não é um agente de perda de peso; o apetite estimulante ghrelin-a sinalização de receptores normalmente produz balanço calorífico positivo líquido que compensa parcialmente o ganho de massa magra. Para a investigação sobre perda de peso, GLP-1 os agonistas são a classe adequada.

11. HPA eixos de efeito — cortisol, prolactina

MK-677 seletividade em GHSR-1a dá-lhe um limpar HPA Perfil:

• Cortisol: sem elevação significativa em 25 mg diária; aumento transitório do cortisol matinal de ~10-15% em algumas coortes, resolvindo com adaptação
• Prolactina: sem elevação significativa
• ACTH- Não. sem alterações significativas

Isto diferencia MK-677 de GHRP-6 e hexarelin (que produzem elevação significativa do cortisol e da prolactina). Para protocolos de pesquisa que exigem uma limpeza HPA Perfil, MK-677 e ipamorelin são os adequados ghrelin- Miméticos.

12. Insulin sensibilidade e manipulação da glicose

Crónico MK-677 produz modesto insulin resistência, mediada pelo efeito contra-regulatório conhecido de elevação GH/IGF-1 em insulin sinalização:

• Glicose em jejum: +5-10% em relação ao valor basal no 25 mg diariamente 12-24 meses
• Jejum insulin- Não. +20-40%
• HOMA- Não.IR- Não. tipicamente aumentada em ~30%
• HbA1c- Não. tipicamente aumentou de 0,1-0,3% (geralmente não clinicamente relevante em coortes não diabéticas)

A magnitude é modesta, mas clinicamente relevante em coortes pré-diabéticas ou diabéticas. Relevância do protocolo de pesquisa: excluindo os activos T2DM ou monitorizar cuidadosamente a glicose em coortes de risco.

13. Perfil de segurança em ensaios a longo prazo

Acontecimentos adversos em 12-24 mês ensaios em 25 mg diária:

• Aumento do apetite: 40-60% (pronunciado nas primeiras semanas, adapta-se parcialmente)
• Edema periférico/retenção de líquidos: 15-30%
• Fadiga/letargia: 10-20% (transitório, primeiro 2-4 semanas)
• Dor muscular: 5-15%
• Rigidez articular: 5-10%
• Sintomas do túnel carpiano: 3-8%
• Hiperglicemia transitória leve: 10-15%
• Redução insulin sensibilidade: 20-30%
• Sinal de insuficiência cardíaca congestiva (em idosos com doença cardíaca pré- existente): relatados no subestudo de fratura de quadril, levaram a rotulagens de precaução em ensaios subsequentes com idosos

Não surgiram sinais de segurança oncológica, hepática ou renal em ensaios a longo prazo.

14. Projeto de protocolo de pesquisa

Típico UK protocolos de pesquisa laboratoriais utilizando MK-677:

• Dose: 25 mg uma vez por dia, oralmente; tomar em tempo consistente (comummente pré-leito, para alinhar com o natural noturno GH pico de pulso)
• Titulação: Pode ser iniciado com a dose completa; não é necessária titulação
• Duração: 8-12 semana Blocos de estudo para os endpoints mecânicos; 24-52 semana blocos para a composição corporal e os endpoints ósseos
• Medições de base: IGF-1, IGFBP-3, glicose em jejum, HbA1c, insulin, painel lipídico, CBC, painel metabólico abrangente
• Monitorização em tratamento: IGF-1 nas semanas 2, 4, 8, então cada 4-8 semanas; glicose em jejum e HbA1c nas semanas 4, 12, então cada 12 semanas
• Composição corporal: DEXA no início, 12 semanas, 24 semanas
• Endpoints ósseos: BMD (DEXA) no início e na fase inicial e 24-52 semanas para estudos com foco ósseo
• Critérios de exclusão: ativo T2DM com mau controle, pré-existente CHF, malignidade ativa, gravidez

FAQ

É MK-677 um peptídeo ou uma pequena molécula?
Molécula pequena (spiroindolina, MW 528.67 g/mol). Ele imita ghrelin farmacologicamente, mas não está estruturalmente relacionado com o ghrelin Peptídeo.

Porque é que é biodisponível oralmente quando peptídeos injetáveis não são?
A estrutura não peptídica não é um substrato para GI Proteases. A biodisponibilidade é de ~60% em 25 mg.

Faz MK-677 conservação GH Pulsatilidade?
Parcialmente. A amplitude e frequência do pulso são moderadamente aumentadas, mas as concentrações mínimas também são elevadas, produzindo um perfil de ativação predominantemente tônica. Para pesquisas de pulso afiado, CJC-1295 Não...DAC + ipamorelin é preferido.

Pode MK-677 ser combinado com secretagogos injetáveis?
Mecanicamente, nenhum aditivo beneficia do empilhamento MK-677 com outro ghrelin- agonista receptor (melhor receptor). MK-677 + CJC-1295 (a) GHRH Analógico) é aditivo mecânico e é uma combinação comum de pesquisa.

É MK-677 Anabólico?
Modestamente, via IGF-1 elevação. 1-2 kg ganho de massa magra sobre 12-24 meses é típico em 25 mg diariamente. Menos potente do que o directo GH ou IGF-1 administração; menos potente do que a rhGH associada ao treinamento de força.

Faz MK-677 Afetar o sono?
Positivamente na maioria dos estudos. A duração do sono em onda lenta é moderadamente aumentada, consistente com a associação natural de GH Pulsos com sono de onda lenta.

Porquê? CHF sinal em ensaios com idosos?
O subestudo de fraturas de quadril relatou aumento CHF incidência em MK-677 braço. O mecanismo é provavelmente a retenção de líquidos e o aumento da pré-carga em um miocárdio comprometido. Os ensaios posteriores com idosos excluíram pré-existentes CHF Como precaução.

Referências

1. Patchett AA e col. Desenho e actividades biológicas da L-163,191 (MK-677): um potente secretagogo da hormona do crescimento ativa por via oral. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:7001–7005.
2. Chapman IM e col. Administração oral de hormona do crescimento (GH) liberando peptídeos-miméticos MK-677 estimula a GH/IGF-1 eixo em selecionado GH- adultos deficientes. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:4249–4257.
3. Murphy MG e col. MK-677, um secretagogo de hormona do crescimento ativa oralmente, reverte o catabolismo induzido pela dieta. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:320–325.
4. Nass R et al. Efeitos de uma administração oral ghrelin mimético sobre a composição corporal e os resultados clínicos em idosos saudáveis (2-year MK-677 Avaliação do risco de doença). Mensagem de Prática Ann 2008;149:601–611.
5. Svensson J et al. Tratamento de dois meses de indivíduos obesos com a hormona do crescimento oral (GH) secretagogogo MK-677 aumentos GH secreção, massa livre de gordura e gasto energético. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:362–369.
6. Adunsky A et al. MK-0677 (ibutamoren mesilato) para o tratamento de doentes que se recuperam de fracturas de quadril. Arco Gerontol Geriatr 2011;53:183–189.
7. Sigalos JT, Pastuszak AW- Não. Segurança e eficácia dos secretagogos da hormona do crescimento. Sexo Med Rev 2018;6:45–53.
8. Córdoba-Chacon J et al. Deleção específica do somatotrópio ghrelin Receptor. Mol Endocrinol 2013;27:1731–1745.
9. Apresentação: Ghrelin- Não. estrutura e função. Fisiol Rev 2005;85:495–522.
10. Müller TD, Nogueiras R et al. Ghrelin- Não. Mol Metab 2015;4:437–460.

UK Centros de Cluster de Pesquisa

• GLP-1 Centro de Investigação
• Tirzepatide Hub
• Retatrutide Hub
• BPC-157 Centro de Investigação
• TB-500 Centro de Investigação
• Hub de peptídeos de hormones de crescimento
• Guia do comprador de graus de pesquisa

Aviso de responsabilidade: Todos os peptídeos referenciados são vendidos estritamente para uso em laboratório in vitro. Não para consumo humano, uso veterinário, aditivo alimentar, cosmético ou uso doméstico. Nada neste artigo é conselho médico. UK os pesquisadores são responsáveis pelo cumprimento do Regulamento de Medicamentos Humanos de 2012 e do Regulamento de Uso Indevido de Drogas de 2001, se aplicável.