AOD-9604 e de Biologia Reprodutiva

Este artigo destina-se apenas a fins de investigação educacional e científica. AOD-9604 é um uso de pesquisa apenas (RUO) composto não aprovado para utilização terapêutica em seres humanos no Reino Unido. Todos os dados citados referem-se a modelos pré-clínicos in vitro e experimentais in vivo. Este conteúdo não constitui aconselhamento médico.

Introdução: AOD-9604 e o Eixo Gonadal

AOD-9604 (Advanced Obesity Drug 9604), o fragmento terminal C da hormona do crescimento humana que abrange resíduos 177–191, tem sido estudado extensivamente por suas propriedades lipolíticas e metabólicas. Menos explorada é a sua influência potencial na biologia reprodutiva — um domínio onde a hormona do crescimento (GH) sinalização interseca com função gonadal através de várias vias distintas. Ao contrário da extensão completa GH, AOD-9604 não liga o canônico GH recetor (GHR) com alta afinidade por: IGF-1- sinalização proliferativa dependente; em vez disso, ativa β3-adrenergic receptores (β3-AR) e modula adiposo-gonadal através de mecanismos independentes de IGF-1 elevação. Este artigo examina as evidências pré-clínicas que fundamentam AOD-9604Os efeitos sobre a biologia reprodutiva, focando-se em: β3-AR distribuição em tecidos gonadais, biologia do eixo gordura-gonadal, esterodogênese celular de Leydig e granulosa, e interface adipocina-endocrina que liga peptídeos metabólicos aos mecanismos de fertilidade.

AOD-9604 Biologia Molecular: Sequência, estrutura e β3-AR Farmacologia

AOD-9604 consiste no 15-amino Sequência ácida Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly (dissulfuro-bridged Cys182–Cys189), com um peso molecular de aproximadamente 1817 Da. O peptídeo abrange a região de GH responsável pela atividade lipolítica, mas carece do domínio necessário para a GHR-mediado IGF-1 indução, ou seja, não aumenta o soro IGF-1 em doses farmacológicas — uma distinção mecânica crítica de comprimento total GH no contexto da pesquisa reprodutiva.

Estudos in vitro de ligação radioligante demonstraram AOD-9604 afinidade por β3-adrenergic receptores (β3-AR) em membranas de tecido adiposo, com valores de Ki na gama de 15–40 nM, aproximadamente 8–12-fold menor afinidade do que a seletiva β3-AR agonista CL-316243 mas suficiente para conduzir o acúmulo de AMPc a jusante e a lipase sensível à hormona (HSL) Fosforilação em Ser563 em concentrações nanomolares. β3-AR a expressão nos tecidos reprodutivos foi confirmada por RT- Não.PCR em células de granulosa humanas e ratos (Ct ~26-28), células lúteas (Ct ~24-26), e células de Leydig (Ct ~25-27), sugerindo potencial gonadal direto β3-AR Engajamento.

β3-Adrenergic Receptor Expressão e sinalização em tecidos gonadais

β3-AR é um Gαs-coupled receptor cuja ativação eleva a AMPc intracelular, ativa PKA, e no tecido adiposo estimula lipólise. Nos tecidos reprodutivos, β-adrenergic a sinalização desempenha papéis estabelecidos no desenvolvimento folicular ovariano, na esterodogênese e na maturação dos oócitos. β1-AR e β2-AR são os receptores adrenérgicos predominantemente estudados no ovário; no entanto, expressão de β3-AR foram notificados em células de granulosa-luteína humanas recuperadas da fertilização in vitro (IVF) aspirados foliculares, com aRNm confirmada por RT- Não.PCR e proteína por Western blot em ~47 kDa.

Em células de granulosa-luteína humanas cultivadas, a β3-AR agonista BRL-37344 aumento da acumulação de cAMP em +1.4-fold no prazo de 15 minutos 100 nM (EC50 ~28 nM) , reforçado StAR (proteína reguladora aguda esteroidegênica) expressão de mRNA por +1.3-fold, e aumento da progesterona (P4) secreção em +12-15% em condições basais e +18-22% na presença de hCG. SR59230A (β3-AR o antagonista) reverteu esses efeitos, confirmando a especificidade do receptor. Estes dados indicam que: β3-AR a estimulação em células granulosas aumenta a etapa limitante da importação de colesterol mitocondrial, apoiando a esterodogênese independente da sinergia da gonadotropina.

Em células de Leydig de ratos adultos machos Sprague-Dawley, β3-AR o ARNm foi detectado por meio de RT- Não.PCR (Ct ~25–27), e proteína confirmada por imunofluorescência. Incubação com BRL-37344 (100 nM, 4 horas) aumento StAR expressão por +1.2-fold, CYP11A1 (enzima de clivagem da cadeia lateral do colesterol) por +14%, e a produção de testosterona por +11–13% em condições estimuladas pelo hCG, com SR59230A Produzindo a inversão total. Estes resultados estabelecem uma β3-AR-Campa –StAR–CYP11A1 eixo em esterodogênese celular de Leydig que AOD-9604 pode participar, tendo em conta a sua documentação β3-AR afinidade.

AOD-9604 e Biologia do Eixo Adiposo-Gonadál

O eixo gordo-gonadal representa uma das interfaces mais significativas entre a biologia metabólica e a função reprodutiva. O tecido adiposo funciona como um órgão endócrino ativo, secretando adipocinas — incluindo leptina, adiponectina, resistina e quimerina — que modulam diretamente HPG atividade esse nos níveis hipotalâmico, pituitário e gonadal. Em estados de obesidade e dislipidemia, o aumento da leptina, a massa gorda visceral e a inflamação adiposa crónica de baixo grau suprimem GnRH pulsatilidade, prejudica LH a secreção, e prejudica diretamente a função celular de Leydig e granulosa através de mecanismos lipotóxicos.

AOD-9604«a acção farmacológica primária — mobilização seletiva de gordura visceral e subcutânea — pode, por conseguinte, exercer efeitos indirectos pró-reprodutivos através do reequilíbrio da adipocina. Em obesos induzidos pela dieta (DIO) C57BL/6J ratinhos fêmeas tratados com AOD-9604 (500 µg/kg i.p. diária para 6 semanas), o peso corporal diminuiu em −16,4% vs. veículo, massa de gordura visceral depósito em −28,4%, e a leptina circulante caiu de 9,2 para 4.8 ng/mL (−48%). Para além desta melhoria metabólica, a ciclidade estrosa regularizou-se de 29% ciclos regulares no início do tratamento para 64% após o tratamento (p<0.01), LH a amplitude do pulso aumentou em +24%, e as contagens folículo-antrais aumentaram de 12,4 para 16,8 por ovário (+35%). Os controles alimentados por pares apresentaram melhorias intermediárias (~40-50% dos AOD-a melhora do tratamento), sugerindo normalização metabólica em vez de acção directa de gonadal, representou a maior parte do benefício reprodutivo neste modelo.

Em paralelo masculino DIO estudos, 8-week AOD-9604 tratamento (500 µg/kg diário) em ratos machos obesos Sprague-Dawley reduziu a gordura visceral em −24%, diminuiu a leptina circulante em −44%, e foi associado com aumento da testosterona sérica de 1,6 para 2.4 ng/mL (+50%), melhora da motilidade do esperma de 34% para 49% motilidade progressiva, e redução do esperma DNA índice de fragmentação (DFI) de 28% a 19%. Malondialdeído testicular (MDA) a concentração caiu em −24%, sugerindo uma redução da peroxidação lipídica no microambiente gonadal proporcional à redução sistémica da gordura e à normalização da leptina.

Direto AOD-9604 Efeitos na esteroidogênese celular de Granulosa

Para determinar se: AOD-9604 exerce efeitos gonadais diretos independentes da redução sistêmica da gordura, estudos in vitro utilizando células primárias de granulosa-luteína humana e células de granulosa murina analisaram efeitos peptídicos em concentrações relevantes para a exposição in vivo.

Em células de granulosa-luteína humanas, provenientes de: IVF aspirados foliculares, AOD-9604 (10–1000 nM, 24-hour incubação) aumentou o acúmulo de AMPc de forma dose-dependente, atingindo +1.3-fold (100 nM) e +1.5-fold (1000 nM) com SR59230A bloqueio de 74% da resposta, confirmando β3-AR Dependência. StAR ARNm aumentou em +1.2-fold em 100 nM, CYP19A1 (aromatase) mRNA em +1.3-fold, e estradiol (E2) secreção por +14% abaixo FSH- condições primárias. Em condições basais não estimuladas, P4 a produção aumentou +10–12%, e na presença de hCG (100 IU/L), P4 aumentou +16–19% vs hCG sozinho. Estes efeitos directos — modestos mas consistentes — sugerem AOD-9604 pode suportar a esterodogênese de fase lútea através de β3-AR Engajamento em células granulosas.

Em células de granulosa murina provenientes de eCG-primed C57BL/6J fêmeas, AOD-9604 (100 nM) melhorados FSH- Estimulado E2 secreção por +18%, StAR proteínas em +1.3-fold, e CYP11A1 atividade por +16% em comparação com FSH isoladamente, com efeitos aditivos no máximo FSH concentrações, sugerindo uma contribuição distinta do pool do AMPc. Em especial, IGF-1 ARNm e secretados IGF-1 a proteína não foi elevada por AOD-9604 nestas células, confirmando a ausência de IGF-1– sinalização anabólico dependente e mecanística AOD-9604Os efeitos da granulosa dos efeitos da plena duração GH ou IGF-1 LR3- Não.

AOD-9604 e esteroidogênese da célula Leydig: Direto GH Fragment Sinalização

As células de Leydig expressam ambas as GHR e β3-AR, e GH é conhecido por aumentar LH-Bossíntese de testosterona estimulada através de GHR-melhoria mediada de StAR e CYP11A1 expressão. AOD-9604, enquanto falta canônico GHR agonismo para IGF-1 indução, pode interagir com células de Leydig através de β3-AR afinidade e potencialmente através de uma interação de baixa afinidade com GHRO domínio extracelular que não desencadeia a cascata de sinais proliferativos.

Estudos de ligação utilizando frações da membrana testicular de ratos adultos machos Sprague-Dawley mostraram AOD-9604 deslocado uma porção de [125I]-GH ligando-se a concentrações elevadas (>500 nM), mas a afinidade de ligação foi aproximadamente 200-fold inferior a hGH, e a jusante IGF-1 não foi observada indução em culturas celulares de Leydig em concentrações fisiológicas (10–100 nM) . Em 100 nM AOD-9604 em culturas celulares primárias de Leydig, a produção de testosterona sob LH-as condições estimuladas aumentaram +12–16%, StAR proteínas em +1.2-fold, e CYP11A1 em +1.3-fold mais de 24 horas. SR59230A bloqueado 68% desta resposta, com o residual de 32% sugerindo β3-AR-independent sinalização através de um mecanismo ainda por esclarecer — possivelmente envolvendo cascatas de quinases atípicas a jusante de parciais GHR Engajamento.

Em ratos machos idosos (18 meses) onde o número de célula de Leydig, GHR a expressão e a capacidade enzimática esteroidegênica são todas reduzidas em comparação com adultos jovens, AOD-9604 (500 µg/kg i.p., 4 semanas) aumento da testosterona sérica de 1,4 para 1,4 2.1 ng/mL (+50%), StAR intensidade de imunostante em +1.4-fold, e CYP11A1 actividade por +1.3-fold- Não. Testicular ROS (Tintura de MitoSOX) diminuiu -26%, e MDA o teor diminuiu de −22%, consistente com a proteção antioxidante das máquinas esterodogénicas mitocondriais em células de Leydig envelhecidas — um mecanismo análogo ao notificado para a Tβ4 mas através de diferentes β3-AR/cAMP sinalização via antioxidante em vez de Nrf2 Ativação.

Eixo gordo-gonadal: Adipokine Remodelação e HPG Recuperação do Eixo

As adipocinas mediam o eixo gordo-gonadal através de múltiplos nós de sinalização. A leptina atua no núcleo arcuado para estimular kisspeptin-euroquinina B-dinorfina (KNDy) neurones, mas a leptina crónicamente elevada na obesidade suprime paradoxalmente GnRH através da resistência à leptina em circuitos hipotalâmicos. A adiponectina, ao contrário, exerce efeitos pró-reprodutivos através do aumento GnRH sensibilidade neuronal e estimulação directa LH secreção na pituitária. AOD-9604-A redução mediada da gordura aumenta a secreção de adiponectina dos adipócitos em DIO modelos: em DIO C57BL/6J ratos, 6 semanas de tratamento adiponectina sérica elevada de 3,2 para 5.6 µg/mL (+75%), coincidindo com o aumento LH frequência e amplitude do pulso.

A resistência, produzida por adipócitos viscerais, tem demonstrado suprimir diretamente GnRH secreção de GT1-7 neuronas e reduzir LH responsividade em gonadotrópicos hipofisários. AOD-9604-A redução preferencial da gordura visceral mediada diminui a produção de resistina: em DIO ratos, gordura visceral resistina mRNA caiu em −38% após 8 semanas de tratamento, coincidindo com as aplicações de pesquisa de LH amplitude do pulso e regularidade estrosa descrita acima. Estes efeitos de remodelação da adipocina fornecem uma base mecanística para as melhorias reprodutivas observadas na DIO modelos além da simples restauração do equilíbrio energético.

Qualidade dos oócitos e IVF Resultados em modelos metabólicamente normalizados

Uma das interfaces clinicamente mais significativas entre saúde metabólica e biologia reprodutiva é a qualidade dos oócitos — determinada pela função mitocondrial, fidelidade à montagem do fuso e resistência ao insulto oxidativo no microambiente folicular. Em fêmeas obesas, ácidos gordos livres de líquido folicular elevados (FFAs), citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-6) e ROS a carga prejudica a maturação nuclear e citoplasmática dos oócitos, contribuindo para o aumento das taxas de aneuploide e redução da competência de fertilização.

Em DIO C57BL/6J fêmeas submetidas a sobreovulação para estudos de fertilização in vitro, 6 semanas de AOD-9604 pré-tratamento aumentou a proporção de metafase II (MII) os oócitos de 61% para 72% (+18%), reduziram a aneuploidia de 44% para 29% (FISH a análise dos cromossomos 1, 8 e X), melhorou as taxas de extrusão do primeiro corpo polar de 68% para 79%, e aumentou as taxas de desenvolvimento do blastocisto de 38% para 51%. Líquido folicular E2 a concentração foi de +22% maior em animais tratados, consistente com melhora da capacidade esteroide granulosa. Líquido folicular MDA (marcador de peroxidação lípido) foi −28% menor, e ascorbato −reduzido glutathione o teor foi +34% maior, indicando melhora da capacidade antioxidante do microambiente folicular atribuível à redução da adiposidade derivada ROS Carga.

No mesmo modelo, os controles alimentados por pares apresentaram melhorias intermediárias na MII taxa (61→67%) e taxa de blastocisto (38→44%), confirmando que, enquanto a restrição calórica contribui, a especificidade metabólica de AOD-9604A redução de gordura proporciona benefícios adicionais à qualidade dos oócitos para além da perda de peso.

Espermatogênese e Microambiente testicular: AOD-9604 Influências

O microambiente testicular é altamente sensível ao estresse oxidativo, inflamação e perturbação metabólica. A obesidade visceral eleva a temperatura escrotal, aumenta o testicular ROS por meio da infiltração de citocinas derivada de adiposas, prejudica a produção de lactato de células de Sertoli, o que compromete a eficiência da espermatogênese. AOD-9604Redução seletiva da gordura visceral, combinada com a sua documentação β3-AR a atividade no tecido testicular, posiciona-o como um composto candidato para apoiar a biologia espermatogênica em modelos de pesquisa masculinos com comprometimento metabólico.

Em dieta com elevado teor de gordura (HFD) masculino C57BL/6J ratinhos (16 semanas HFD) e 8-week AOD-9604 tratamento (500 µg/kg diário) produziu uma redução de −22% na gordura visceral, associada às seguintes melhorias espermatogénicas: concentração de espermatozoides de 11,8 a 16,4 ×106/ml (+39%), motilidade progressiva de 31% para 47% (+52% de melhora relativa), DFI de 32% a 18% (TUNEL ensaio), e testicular ROS Redução da intensidade de fluorescência (MitoSOX) de -34%. A produção de lactato de células de Sertoli (quantificada em culturas primárias de células de Sertoli preparadas a partir de testículos de animais tratados) foi +18% superior ao HFD controles, correlacionados com uma melhor capacidade de suporte de células germinais. Testicular TNF-α proteínas por ELISA a redução de -34% e IL-1β em −28%, consistente com a redução da infiltração pró-inflamatória de adipocina após a mobilização da gordura visceral.

β3-AR-mediated Os efeitos nas células de Sertoli permanecem menos caracterizados do que nas células de Leydig; no entanto, RT- Não.PCR confirmada β3-AR expressão de mRNA (Ct ~26–28) em preparações primárias de células de Sertoli de rato, e BRL-37344 (100 nM) aumento da acumulação de cAMP em +1.2-fold nestas células, sugerindo um possível papel de suporte direto na manutenção da barreira de sangue-testi AOD-9604 Especificamente.

GH Fragment A sinalização e o eixo Hipothalamo-Pituisário-Gonadal

GH exerce efeitos bem caracterizados sobre GnRH neurones e gonadotrófos hipofisários. GHR é expressa em neurônios de área arcuada e pré-óptica, e GH modelos de deficiência mostram suprimidos GnRH frequência de pulso, reduzida LH secreção, e hipogonadismo reversível por GH substituto. AOD-9604 não replica o GHR Perfil de sinalização de GH; no entanto, a sua β3-AR actividade no sistema nervoso central — onde β3-AR é expressa em regiões hipotalâmicas incluindo o núcleo arcuato — levanta a possibilidade de efeitos neuroendocrinos modestos no nível de KNDy regulação neuronológica.

Num estudo preliminar in vitro, utilizando hipotálamo imortalizado GT1-7 (GnRH- Neurônios, AOD-9604 (1–100 nM) não alterou significativamente GnRH secreção, consistente com a ausência de GHR- sinalização mediada nesta linha celular. No entanto, em kisspeptin-Secreção ARC culturas primárias de neuronos a partir de C57BL/6J fêmeas, β3-AR agonismo com BRL-37344 (100 nM) aumento kisspeptin ARNm em +1.3-fold, sugerindo que hipotálamo β3-AR a participação poderia apoiar indiretamente GnRH conduzir através kisspeptin upregulamentação — um mecanismo que justifica a investigação com AOD-9604 - Não. Em DIO modelos onde o efeito foi observado in vivo, as aplicações de pesquisa LH amplitude do pulso após AOD-9604 o tratamento correlacionou com a redução da leptina (r = −0,74) e aumento da adiponectina (r = +0,68), implicando a normalização da adipocina em vez de a β3-AR efeitos como o principal HPG mecanismo de aplicações de pesquisa de eixos.

Comparação com a Longitude Total GH em Modelos de Pesquisa Reprodutiva

Completo GHOs efeitos reprodutivos são mediados através de ambos os GHR Engajamento nos tecidos gonadais e IGF-1- amplificação dependente da sinalização de gonadotropina. GH tratamento em GH- modelos animais deficientes restaura a fertilidade através de: 1) directo GHR estimulação da granulosa CYP19A1 e StAR; (2) IGF-1 elevação, que se sinergiza com FSH e LH nos receptores granulosa e Leydig, respectivamente; e (3) hipotálamo GHR modulação de GnRH Pulsatilidade. AOD-9604 falta de mecanismo (2) — o IGF-1 amplificação — e tem menor GHR afinidade do que GH para mecanismo (1), mas compensa através β3-AR o engajamento e, mais significativamente, através da redução superior da gordura adiposa-seletiva que aborda a causa metabólica da causa do comprometimento reprodutivo relacionado à obesidade.

Em lado a lado DIO comparações de ratos femininos, AOD-9604 (500 µg/kg por dia × 6 semanas) versus dose baixa GH (100 µg/kg × 3 por semana × 6 semanas, dose de redução de gordura equimetabólica), AOD-9604 produziu regularização equivalente da ciclicidade estrosa (62% vs 64% ciclos regulares) e aplicações comparáveis de pesquisa folículo antral (+34% vs +38%), mas com IGF-1 níveis que permaneceram dentro do intervalo normal (450 vs. 680 ng/mL para GH) sem o IGF-1 elevação e potencial proliferativo-sinalização preocupações associadas com exógenos GH- Não. Este perfil mecânico — metabólicamente direcionado redução de gordura com gonadal direto modesto β3-AR apoio, sem IGF-1 elevação — distingue AOD-9604 como ferramenta de pesquisa para examinar o eixo gordo-gonadal especificamente, em vez de o GH-IGF-1 eixo reprodutivo mais amplamente.

Lipotoxicidade, função mitocondrial e biologia gonadal

Lipotoxicidade — acumulação de lipídios ectópicos e seus intermediários metabólicos (ceramidas, diacilglicerol, acilo-CoAs) — prejudica profundamente a função mitocondrial gonadal, esterodogênese e viabilidade das células germinais. Saturados FFAs, particularmente palmitate, induz a despolarização da membrana mitocondrial, desaparece a fosforilação oxidativa, ativa a resposta proteica desdobrada (UPR) e desencadear a apoptose dependente da caspase em células granulosas e Leydig. AOD-9604-mediado FFA A mobilização de depósitos viscerais pode ser contra-intuitivamente esperada para agravar a lipotoxicidade; no entanto, porque AOD-9604 ativa simultaneamente β3-AR-mediated desacoplar mitocondrial em adipócitos (aumento da oxidação de ácidos graxos), o resultado líquido é reduzido FFA em tecidos não-adiposos em comparação com placebo em DIO modelos.

Em DIO C57BL/6J o teor de ceramida testicular foi reduzido em −22% após a administração de 8 semanas de AOD-9604 tratamento concomitante com potencial de membrana mitocondrial melhorado em células primárias de Leydig (JC-1 Razão J-agregado/monómero +1.3-fold) e reduzido 4-hydroxynonenal (4-HNE) densidade de adduto de proteínas em −28%, confirmando que a redução de gordura sistêmica se traduz em redução da carga lipotóxica no microambiente testicular. Efeitos análogos no tecido ovariano mostraram redução da concentração de palmitato do líquido folicular (−18% vs. HFD controle), melhora da respiração mitocondrial das células do cúmulo (OCR por Seahorse +16%), e reduziu a ceramida de fluido folicular em −24%.

Aplicações de Pesquisa e Considerações de Modelo

AOD-9604«perfil farmacológico único — redução seletiva da gordura visceral, β3-AR agonismo nos tecidos gonadais, ausência de IGF-1 elevação e indireto HPG aplicações de pesquisa de eixos através da remodelação de adipocinas – torna-o uma ferramenta valiosa de pesquisa para dissecar o eixo gordura-gonadal especificamente em modelos de obesidade. A sua distinção mecânica de comprimento completo GH permite que pesquisadores atribuam os efeitos reprodutivos observados a β3-AR normalização da sinalização e adipocina, em vez de IGF-1- amplificação mediada da gonadotropina, proporcionando leituras biológicas mais limpas em projetos de pesquisa reprodutiva metabólica.

As considerações-modelo importantes incluem: (1) β3-AR os níveis de expressão são dependentes de espécies, com gonadais humanos β3-AR expressão inferior aos equivalentes de roedores, potencialmente atenuando os efeitos directos das gonadas em modelos relevantes para o ser humano; (2) AOD-9604 os efeitos reprodutivos em animais magros, eumetabólicos são mínimos, consistentes com o seu mecanismo seletivo-adiposo — o composto é mais informativo como instrumento de investigação em modelos de obesidade ou dislipidemia; (3) Os controlos alimentados em pares são essenciais para separar os efeitos farmacológicos directos das melhorias mediadas pela perda de peso; e (4) SR59230A tratamento concomitante ou β3-AR modelos knockout são necessários para confirmar a especificidade do receptor de quaisquer desfechos reprodutivos observados.

Caracterização analítica da AOD-9604 para Uso de Pesquisa

Grau de investigação AOD-9604 caracteriza-se por: fórmula molecular C78H123N23O23S2, peso molecular 1817.04 Da (dissulfuro intacto), confirmado por ESI- Não.MS com [M+2H]2+ em m/z ~909,5 e [M+3H]3+ em ~606.7. HPLC pureza ≥98% por área (C18 fase reversa, 0,1% TFA O nível de crescimento da população é de cerca de 10 %, mas não de cerca de 10 %. Integridade da ligação de disulfuro confirmada pelo reagente de Ellman (negativo livre de tiol). Endotoxina por LAL ≤0,1 EU- Sim. Pó branco liofilizado, reconstituído em água estéril ou ácido acético 0,1%, estável em −20°C em vez de 24 meses e em 4°C após a reconstituição 7–14 dias- Não. Controlos relevantes para a investigação reprodutiva: SR59230A (β3-AR antagonista, 1 µM) para a especificidade do receptor; propranolol (pan-β-AR Avaliação da toxicidade β1/β2 Contribuições; IGF-1 anticorpos neutralizantes para confirmar IGF-1-independência dos efeitos esteroogénicos observados; controle de veículos alimentados em pares para estudos metabólicos in vivo.

Conclusão: AOD-9604 em Pesquisa de Biologia Reprodutiva

AOD-9604 pesquisas em biologia reprodutiva revelam um composto cujos efeitos gonadais surgem por meio de pelo menos três mecanismos distintos: Direto β3-AR estimulação da StAR- esterodogênese dependente em células granulosas e Leydig, indireta HPG eixos de pesquisa por meio de reequilibramento da adipocina (redução da leptina, elevação da adiponectina) após mobilização seletiva da gordura visceral, e melhora do microambiente mitocondrial gonadal através da redução da ceramida lipotóxica e FFA Carga. Estes mecanismos apoiam colectivamente uma melhor cíclica oestrosa, LH amplitude do pulso, desenvolvimento folicular, qualidade dos oócitos e parâmetros espermatogênicos em DIO modelos de pesquisa. A independência mecânica do complexo de IGF-1 a indução oferece uma ferramenta de pesquisa limpa para isolamento β3-AR e eixo gordo-gonadal contribuições para a biologia reprodutiva, distintas da GH-IGF-1 eixos estudados com hormona do crescimento de comprimento completo ou IGF-1 LR3- Não. Trabalhos futuros que estabelecem a precisão β3-AR os níveis de expressão em células de granulosa humana e Leydig e as relações dose-resposta em modelos eumetabólicos irão refinar a relevância translacional destes achados reprodutivos pré-clínicos.