LL-37 e de Biologia Reprodutiva

Este artigo destina-se apenas a fins de investigação educacional e científica. LL-37 é um uso de pesquisa apenas (RUO) composto não aprovado para utilização terapêutica em seres humanos no Reino Unido. Todos os dados citados referem-se a modelos pré-clínicos in vitro e experimentais in vivo. Este conteúdo não constitui aconselhamento médico.

Introdução: LL-37 na Interface Reprodução-Imunidade

LL-37, o único membro humano da família da catelicidina de peptídeos antimicrobianos (AMPs) é um 37-amino Peptídeo catiônico ácido (Leu-Leu-Gly-Asp-Phe-Phe-Arg-Lys-Ser-Lys-Glu-Lys-Ile-Gly-Lys-Glu-Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Iles-Asp-Phe-Leu-Asn-Leu-Val-Pro-Arg-Thr-Glu-Ser) derivado do hCAP18 precursor. Enquanto pesquisava extensamente para defesa antimicrobiana, cicatrização de feridas, imunologia do cancro, biologia da sepse e aplicações neurológicas, LL-37O papel da biologia reprodutiva representa um domínio de investigação distinto e em rápida evolução. O trato reprodutivo — caracterizado pelo único desafio imunológico de tolerar espermatozoides (antigénios estrangeiros), manter a receptividade endometrial para implantação e defender simultaneamente contra a invasão microbiana — é um ambiente onde LL-37A biologia multifuncional é particularmente relevante. Este artigo examina LL-37A expressão nos tecidos reprodutivos, as suas funções imunológicas na interface reprodutiva-imune, os seus efeitos na biologia endometrial, espermatozoides e tecidos gonadais, e as suas implicações para a investigação reprodutiva distinta da LL-37Os papéis bem caracterizados nos contextos antimicrobianos, cicatrização de feridas e imunológicos sistémicos.

LL-37 Expressão em tecidos reprodutivos

hCAP18/LL-37 é expressa constitutivamente em todo o trato reprodutivo humano em um padrão regulado hormonalmente que reflete seu duplo papel como sentinela antimicrobiana e modulador imune na interface reprodutiva-imune. A expressão é mais elevada no trato reprodutivo masculino, onde hCAP18 é uma das proteínas mais abundantes no sêmen humano. Análise proteômica quantitativa do plasma seminal humano identifica hCAP18 em concentrações de 4–12 µg/mL, comparável às proteínas seminais clássicas (PSA, fibronectina), com a maioria (~80%) presente como a extensão completa hCAP18 precursor em vez de processado LL-37 — uma distribuição que reflecte a cinética de clivagem distinta no trato genital masculino, onde a serina neutrófila é protease-3 (PR3/myeloblastin) e peptidases relacionadas com a cálikreína (KLK5, KLK7) mediar o processamento pós-secretário.

No teste, hCAP18 o mRNA é expresso em células de Sertoli (confirmado por hibridação in situ, sinal forte no compartimento adluminal), espermatidas redondas e espermatidas alargadas submetidas a espermiogênese, com o processo de LL-37 peptídeo localizado na região acrosômica e pós-acrosômica por microscopia imunoeléctrica. Epítelio epididímico expressa hCAP18 em níveis mais elevados nas regiões do corpus e cauda (ARNm ~3-fold superior ao caput), onde LL-37 é secretado luminalmente e incorporado na membrana espermática e região peri-acrossômica durante a maturação epididimal — implicando um papel funcional na biologia da superfície espermática além da defesa antimicrobiana clássica.

No trato reprodutivo feminino, LL-37 a expressão é regulada ciclicamente por estradiol e progesterona. Células epiteliais endometriais expressas hCAP18 fortemente na fase proliferativa (dirigida pelo estradiol), com o mRNA em Ct ~18-20 (alta abundância) diminuindo na fase secretaria quando a progesterona domina, embora a progesterona não suprima completamente LL-37 — manter uma presença antimicrobiana de base durante todo o ciclo. Epitelio cervical, epitelio vaginal e epitelio de tubo de Fallópio todos expressam LL-37 constitutivamente, com expressão upregulated por TLR2/4 ligantes (bacterianos), IFN-γ, e vitamina D3 (I,25-dihydroxyvitamin D3 induz hCAP18 transcrição através de um VDRE na CAMP genes promotores), estabelecendo LL-37 como componente regulado dinâmicamente da defesa mucosa reprodutiva inata.

LL-37 em plasma seminal: Qualidade do sémen e defesa antimicrobiana

Seminais LL-37 serve uma função antimicrobiana bem estabelecida, fornecendo cobertura de amplo espectro contra patógenos de origem genital, incluindo Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, vírus herpes simplex (HSV), e o papilomavírus humano (HPV) . MIC valores para o seminal LL-37 contra estes patógenos variam de 2–16 µg/mL, sobrepondo-se a concentrações fisiológicas seminais, indicando que LL-37 contribui significativamente para a defesa do trato reprodutivo de primeira linha.

Além da função antimicrobiana, hCAP18/LL-37 em superfícies de esperma participa da capacitação de esperma e da biologia da reação acrosoma. LL-37 associa-se com a membrana plasmática do espermatozoide através de interações eletrostáticas com fosfatidilserina carregada negativamente e phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2), e este pool ligado à superfície modula a fluidez da membrana — um pré-requisito para o efluxo de colesterol associado à capacitação e a reação acrósmica induzida pela zona pelúcida. Em espermatozoides humanos tratados com sintético exógeno LL-37 (1–10 µg/mL, 1 hora a 37°C) e a capacidade avaliada por Merocyanine-540/YO-PRO-1 a coloração foi moderadamente aumentada (+14% 5 µg/mL vs veículo), enquanto as taxas de reacção acrósmica (induzidos por ionomicina) aumentaram em +18%. Em concentrações suprafisiológicas (>20 µg/mL), LL-37 reduziu a motilidade espermática (−28% de motilidade progressiva) e aumento da permeabilidade da membrana (captura de iodeto de propídio +34%), consistente com a atividade de perturbação da membrana semelhante ao detergente do peptídeo em altas doses — uma função dupla dependente da concentração que estabelece uma janela terapêutica estreita para qualquer aplicação de pesquisa direcionada à reprodução.

Pesquisa de infertilidade masculina tem examinado seminal hCAP18 níveis em homens com parâmetros de qualidade de sémen variados. Num estudo caso-controle, comparando 48 controles normozoospérmicos com 52 oligoastenoteratozoospérmicos (OAT) homens, seminais hCAP18 a concentração foi significativamente menor na OAT homens (3,2 vs 7.8 µg/mL, p<0,001), correlacionada negativamente com o esperma DNA índice de fragmentação (DFI, r = −0,62) e correlacionou positivamente com a motilidade progressiva (r = +0,57) e a morfologia normal (r = +0,54). Embora a causalidade não possa ser estabelecida a partir de dados correlacionais, estes achados são consistentes com hCAP18 contribuindo para o ambiente de maturação epididimal que suporta a função espermática normal, em vez de LL-37 a deficiência é apenas consequência de comprometimento da espermatogênese.

LL-37 e Imunobiologia Endometrial

O endométrio apresenta um ambiente imunológico único: na fase proliferativa, mecanismos de exclusão imunitária protegem o desenvolvimento de folículos contra ataque imunitário prematuro; na fase de secretariado, é necessária uma ativação imunológica controlada para o reconhecimento e implante do blastocisto; e ao longo do ciclo, a defesa mucosa contra a infecção bacteriana ascendente deve ser mantida sem desencadear respostas inflamatórias que comprometam a função reprodutiva. LL-37 participa das três fases através de mecanismos distintos.

Em células epiteliais endometriais (Ishikawa, ECC-1, e células epiteliais endometriais humanas primárias), LL-37 Ativa o receptor de peptídeos fomilo 2 (FPR2/ALX) e EGFR transativação através de membrana metaloprotease dependente HB- Não.EGF desmanchamento, migração epitelial (+24% de encerramento da ferida em 2 µg/mL, 24 horas, bloqueado 68% por AG1478 EGFR Inibidor) e proliferação (+16% incorporação de BrdU). Estes efeitos pro-reparação são relevantes para a regeneração endometrial pós-menstruação e para a biologia das janelas de implantação, onde é necessário remodelamento epitelial para formação de pinópodos e apegamento de trofoblastos.

Células estromais endometriais (ESC) biologia também é modulada por LL-37- Não. Em humanos primários ESC culturas, LL-37 (2–5 µg/mL) marcadores de decidualização induzidos em condições progestogénicas: IGFBP-1 ARNm aumentou em +1.4-fold, secreção de prolactina em +22%, FOXO1 localização nuclear em +38%, e HOXA10 proteínas em +1.3-fold comparado com a progesterona isoladamente. Estes efeitos foram: FPR2-dependent (WRW4 a inversão antagonista 72%) e foram acompanhados de aumento da secreção de LIF (fator inibidor da leucemia, +1.5-fold) e IL-11 (+1.4-fold), citocinas essenciais para a implantação de blastocisto — estabelecendo LL-37 como um potencial regulador da competência de implante através do realce da decidualização estromal.

O ambiente imunitário endometrial no momento da implantação é caracterizado por uma população de células uterinas uterinas (unK) (CD56brightCD16- que suportam a invasão de trofoblastos e remodelação de artérias espirais. LL-37 modula a função UNK através de FPR2 e CXCR4 sinalização: em células UNK primárias recuperadas do primeiro trimester decidua, LL-37 (2 µg/ml) aumento VEGF secreção por +28%, MMP-9 por +22%, e IFN-γ por +18%, sem desencadear desgranulação citotóxica (CD107a NS) , consistente com um fenótipo UNK angiogênico, pró-invasivo e não citotóxico — o estado UNK funcionalmente adequado para a gravidez no início. Não foi observada ativação antiangiogénica (perforina, libertação de granzima B) em doentes com doença de LL-37 concentrações ≤5 µg/ml, com interruptor citotóxico ocorrendo apenas em >10 µg/mL, acima das concentrações fisiológicas do endometrial.

Biologia da endometriose: LL-37 num contexto endometrial ectópico

A endometriose — a presença de tecido endometrial fora da cavidade uterina — está associada a imunidade local alterada, incluindo redução NK citotoxicidade (depuração prejudicial das células endometriais refluxadas), polarização da macrofagia pró-inflamatória e função de Treg prejudicada. LL-37 a expressão é significativamente alterada na endometriose: líquido peritoneal de mulheres com endometriose contém maior LL-37 concentrações (média 4, 8 vs 1.6 µg/mL em controles, p<0,01) e lesões endometriais ectópicas excessivas hCAP18 ARNm (+2.8-fold vs endométrio eutópico por qRT-PCR) .

Em células estromais endometriais ectópicas de lesões de endometriose, LL-37 foi encontrado que promove a sobrevida celular (anexo V+ reduzido de 24% para 14% em 2 µg/mL. PI3K-Akt-dependent, LY294002 inversão), migração (+34% de encerramento da ferida do ensaio de arranhão), e IL-8 secreção (+1.6-fold, CXCR2-mediated recrutamento de neutrófilos). Estes LL-37- os efeitos impulsionados nas lesões ectópicas — citoproteção, apoio migratório e recrutamento inflamatório — são mecanicamente consistentes com a promoção da persistência da lesão, distinguindo o papel da lesão LL-37 em biologia endometrial ectópica a partir de seu papel pró-implantação no endométrio eutópico normal. Esta dependência de contexto é uma importante consideração para a pesquisa de biologia reprodutiva centrada na endometriose utilizando LL-37 como um composto de ferramentas.

LL-37 e Biologia Ovárica: Efeitos de células de Granulosa e Cumulus

Tecido ovárico expressa hCAP18 em células de granulosa (ARNm Ct ~24–26 por RT- Não.PCR), células teca (Ct ~26-28), e células cumulus (Ct ~23-25), com líquido folicular LL-37 concentrações de aproximadamente 0.8–2.4 µg/mL em folículos antrais de IVF aspirados, estabelecendo um intervalo de concentração fisiológica para estudos in vitro de biologia ovárica. LL-37 em fluido folicular correlaciona positivamente com o diâmetro folicular (r = +0,48) e com a taxa de maturação dos oócitos (r = +0,44), sugerindo um papel de suporte na qualidade do microambiente folicular, embora a confusão por estado de saúde folicular não possa ser excluída desses dados correlacionais.

Em culturas primárias de células da granulosa-luteína humana, LL-37 (0.5–5 µg/mL) activado FPR2-EGFR transativação e a jusante ERK1/2 (+)1.6-fold Fosforilação em 1 µg/mL), aumento StAR ARNm em +1.2-fold, CYP19A1 em +1.3-fold, e E2 secreção por +16% FSH- condições primárias. Sobrevivência celular sob estresse oxidativo (H2O2 200 µM, 4 horas) foi aumentada: a anexa V+ reduziu de 31% para 19%, caspase-3 a atividade diminuiu - 34%, e Bcl-2:Razão Bax aumentou de 0,8 para 1,6. PI3K inibição (LY294002) reverter o benefício de sobrevivência em 74%, implicando FPR2-PI3K-Akt como mecanismo citoprotetor primário em células granulosas. A secreção de progesterona foi moderadamente aumentada em +12% sob a estimulação da hCG, sugerindo LL-37 pode suportar a esterodogênese de fase lútea através de um FPR2 mecanismo que se caracteriza em células estromais endometriais.

Célula de cúmulo LL-37 os efeitos são relevantes para a biologia da maturação de oócitos. Em complexos murinos de cumulus-oócitos (COCs) a partir de eCG-primed C57BL/6J fêmeas em fase de maturação in vitro (IVM) e a adição de LL-37 (1 µg/mL para IVM média) aumento MII a taxa de oócitos de 68% a 76% (+12%), a normalidade do fuso de 64% a 74% (+16%) e a primeira extrusão do corpo polar de 71% a 79%. Cúmulo EGFR transativação (HB- Não.EGF o loop de feedback positivo na expansão do cumulus foi aprimorado: HAS2 ARNm aumentou em +1.3-fold, PTX3 em +1.4-fold, e escore de expansão do cumulo por +0,4 unidades (1-4 escala). Estes dados sugerem que LL-37 no microambiente folicular pode contribuir para a qualidade de expansão do cúmulo e maturação nuclear dos oócitos — função biológica subexplorada do peptídeo em pesquisa reprodutiva.

LL-37 e Interações Esperma-Imunes no Trato Reprodutivo Feminino

Quando os espermatozoides entram no trato reprodutivo feminino, encontram-se com um desafio imunológico: como células alogênicas estrangeiras portadoras de antígenos paternos, devem evadir ou suprimir as respostas imunes locais para alcançar o oócito. Componentes plasmáticos seminais, incluindo: hCAP18/LL-37, TGF-β, prostaglandinas e receptores de isca, modulam coletivamente o ambiente imunitário local para suprimir as respostas imunitárias antiesperma. LL-37 contribui para este ambiente seminal imunomodulador através de seu FPR2-mediated efeitos sobre as células imunes endometriais.

Em macrófagos endometriais (CD68+ células de culturas primárias derivadas de biópsia endometrial), concentração seminal-fluida LL-37 (3–5 µg/ml) induzida M2 polarização: TNF-α diminuíram- se - 28%, IL-10 aumentou +38%, CD206 em +1.5-fold, e Arg1 em +1.8-fold, com FPR2 antagonista WRW4 bloqueando 64% do turno. Isto M2 deslocamento por turno seminal LL-37 em macrófagos endometriais se criaria um ambiente imunotolerogênico local que reduzia as respostas citotóxicas anti-esperma, mantendo a capacidade fagocítica para depuração bacteriana – uma função dupla biologicamente elegante na imunidade reprodutiva mucosa. Se LL-37 é um motorista primário ou um fator contribuinte dentro do ambiente imunomodulador seminal mais amplo requer investigação com LL-37-fracções seminais deficientes (alcançadas por imunodepleção) em modelos adequados de cocultura de células primárias.

LL-37 e Imunidade da Mucosa Cervical: STI Defesa e microbioma

O colo do útero é o principal guardião do trato reprodutivo feminino contra infecções sexualmente transmissíveis (STIs) e colonização bacteriana de comensal. Epitelial cervical LL-37 expressão (Ct ~18–20 por RT- Não.PCR, 2–8 µg/mL em lavagem cervicovaginal) fornece cobertura antimicrobiana de primeira linha. No contexto da pesquisa de biologia reprodutiva, o ambiente imunológico cervical mediado por LL-37 tem implicações para ambos STI susceptibilidade e fertilidade, como microbiomas cervicovaginais disbióticos (dominados por Gardnerella vs. Lactobacillus) estão associados à redução da fertilidade na tecnologia de reprodução assistida (ART) ciclos.

Os microbiomas vaginais dominados pelo lactobacillus mantêm baixo pH (3.8-4.5) através da produção de ácido láctico, o que aumenta LL-37 estabilidade e potência antimicrobiana (atividade óptima em pH levemente ácido para membranas bacterianas gram-positivas) ao mesmo tempo que poupa seletivamente espécies de Lactobacillus que desenvolveram resistência através de modificações da carga superficial. Os biofilmes de Gardnerella vaginalis, por contra, são altamente suscetíveis a LL-37 (MBC - Não.2–4 µg/mL), e LL-37 a deficiência (como ocorre com insuficiência de vitamina D ou fases do ciclo predominante da progesterona) está associada à recidiva da vaginose bacteriana — conexão LL-37 biologia diretamente para a interface microbioma-fertilidade.

Em linhas celulares epiteliais cervical (SiHa, HeLa, células ectocervical primárias), LL-37 induzida IL-8 secreção (+1.6-fold em 5 µg/mL. CXCR2-mediated recrutamento de neutrófilos para depuração bacteriana), enquanto simultaneamente ativando ERK1/2-mediated proliferação epitelial (+18% BrdU, EGFR- dependente) e junção apertada regulação up (claudin-4 +1.3-fold), que suporta a integridade da barreira contra a invasão bacteriana paracelular. Estes efeitos simultâneos de recrutamento de antimicrobianos e de reforço de barreiras LL-37 como peptídeo coordenador na defesa da mucosa cervical que sustenta a integridade do trato reprodutivo.

Imunidade e LL-37

O ambiente imunológico testicular mantém o privilégio imunitário — a capacidade de abrigar antígenos espermatogênicos (que aparecem após a tolerância central é estabelecida na vida neonatal) de células imunológicas circulantes que, de outro modo, montariam respostas autoimunes anti-esperma. Este privilégio é mantido através de mecanismos de barreira física (barreira de sangue-teste, BTB) e factores imunossupressores locais, incluindo: TGF-β, IL-10, e hCAP18/LL-37 expressas por células de Sertoli.

Célula de Sertoli LL-37 contribui para BTB imunomodulação através de TLR4 Supressão da sinalização: em células de Sertoli primárias de rato, exógenas LL-37 (2 µg/mL) reduzido LPS- induzida TNF-α secreção por -32% (FPR2-dependent, WRW4 reversão 68%), IL-6 por −28%, e mantido ocludin e claudin-11 BTB expressão de proteínas sob desafio inflamatório (TNF-α 10 ng- Não. a ocludina recuperou de 48% a 74% da densidade de controle). Estes BTB-efeitos protectores paralelos aos notificados para thymosin β4 e BPC-157 mas através de um distinto FPR2-NF-κB mecanismo, em vez de ILK-Akt ou NO- sinalização de caminho, fornecendo uma ferramenta de investigação mecanísticamente distinta para BTB estudos de biologia.

Orquite — inflamação testicular — prejudica a espermatogênese através da citotoxicidade directa das células germinais e BTB Perturbação. Em orquite autoimune experimental (EAO) induzida por homogenação testicular/imunização adjuvante em ratos Lewis, sistémica LL-37 administração (500 µg/kg s.c., 3× semanal, 6 semanas) redução do escore histológico da orquite de 3,4 para 2,1 (−38%), CD4+ Infiltração de células T em −32%, TNF-α no tecido testicular por −36%, e melhora dos parâmetros espermáticos (concentração 14,2 vs 9,6 ×106/ml, motilidade progressiva 54% vs 36%, DFI 18% vs 31% em comparação com o veículo tratado EAO animais. FoxP3+ A densidade de treg no interstício testicular aumentou de 1, 8 para 3, 4 células/HPF (+89%), sugerindo LL-37-dilatação de Treg como mecanismo imunoprotetor primário na inflamação testicular autoimune — consistente com LL-37A actividade de promoção do Treg caracterizada em modelos imunitários periféricos.

LL-37 e Biologia Placentária: Interface Ímunica do Trofoblasto

A placenta representa uma das interfaces imunológicas mais complexas da biologia: Trofoblastos extravilosos (EVTs) deve invadir a decídua materna e remodelar artérias espirais enquanto evadir NK- A morte mediada por células e a activação de células T. hCAP18/LL-37 é expressa em células trofoblasticas do primeiro trimestre (ARNm por RT- Não.PCR confirmado em HTR-8/SVneo e primário EVTs, Ct ~22-24), com expressão mais alta na frente invasiva de EVT Colunas in situ.

Em HTR-8/SVneo EVT células, LL-37 (1–5 µg/mL) aumentou a invasão através de Matrigel em +28% (FPR2-MMP-2-dependent, inibiu 62% por WRW4 e 58% por GM6001 MMP Inibidor da doença), VEGF-Uma secreção em +24%, e redução da sensibilidade a NK- lise mediada por células (K562-like NK ensaio: a lise específica reduziu de 22% para 14% às 5:1 E:T). Este efeito anti-citotóxico é mediado em parte por: LL-37- induzida HLA-G regulação da superfície (+1.4-fold, um clássico NK ligando inibitório no trofoblasto), estabelecendo um mecanismo pelo qual placentário LL-37 contribui para o privilégio imunitário necessário para a placentação bem sucedida. Modelos de falhas de implante associadas a abortos esporádicos (CBAxDBA/2 o acasalamento alogênico) apresentou melhoras nas taxas de implantação de 38% para 52% com periconcepcionais LL-37 administração (200 µg/kg i.p.), coincidindo com o aumento do FoxP3+ Densidade de treg (+46%) e redução NK atividade citotóxica (perforina+NK reduziu-se de 34% para 22%), embora a atribuição causal LL-37 especificamente requer mais dissecção mecânica.

Desenho de Pesquisa: Distinção LL-37 Mecanismos reprodutivos

A multiplicidade de LL-37 receptores — FPR2/ALX, EGFR (transativação), P2X7R, e CXCR2/4 (receptor de quimocina fala cruzada) — cria complexidade interpretativa em pesquisa de biologia reprodutiva. Os controlos-chave incluem: WRW4 (FPR2 antagonista, 10 µM) para FPR2-dependent efeitos; AG1478 (EGFR inibidor, 1 µM) para HB- Não.EGF vias de transativação; A-438079 (P2X7R antagonista) para mecanismos purinérgicos; e mexidos LL-37 Analógico (all-D-LL-37 ou sequência mexida) para confirmar efeitos dependentes da topologia da membrana vs sinalização mediada pelo receptor. As curvas de concentração-resposta em cada tipo de célula são essenciais LL-37«atividade de perturbação da membrana em concentrações suprafisiológicas (>10 µg/mL), que confundiria a biologia específica de receptor em muitos ensaios. Preparações indemnes de endotoxina (LAL ≤0,1 EU/mg verificado) são críticos, dado que LPS contaminação geraria macrófagos falsos positivos M2 polarização e artefatos de indução de Treg em modelos imunitários reprodutivos.

Caracterização analítica da LL-37 para Uso de Pesquisa

Grau de investigação LL-37- Não. fórmula molecular C205H340N60O53, MW 4493,3 Da, confirmado por ESI- Não.MS [M+5H]5+ m/z ~899,8, [M+6H]6+ m/z ~750.0. HPLC pureza ≥95% (C18 RP, TFA/ gradiente de acetonitrilo). Estrutura secundária helicoidal confirmada por dicroísmo circular (CD) em 50% TFE:α-helical Mínimos em 208 nm e 222 nm. Endotoxina LAL ≤0,1 EU/mg (crítica para estudos imunológicos). Pó branco liofilizado, reconstituído em água estéril isenta de endotoxina, para 1 mg/mL estoque; estável −20°C (24 meses liofilizado), 4°C após a reconstituição 7 dias- Não. Autoagregação em >10 µg/mL em solução fisiológica precisa ser considerado; diluição em BSA-a média suplementada reduz os artefatos de agregação em ensaios com base em células.

Conclusão: LL-37 Pesquisa em Biologia Reprodutiva

LL-37A biologia reprodutiva abrange a defesa antimicrobiana do trato genital, a biologia da superfície do esperma durante a maturação e capacitação epididimais, o apoio à reparação e à decidualização epiteliais endometriais, a esteroogénese e a sobrevivência das células granulosas e cumulosas, a activação angiogénica das células UNK, a imunomodulação seminal das respostas antiesperma, BTB manutenção na biologia celular de Sertoli, proteção da orquite por indução de Treg, invasão de tropoblastos e evasão imune na placentação. O fio unificador é FPR2-mediated sinalização ao lado EGFR transativação, condução dependente do contexto pró-reparação, imunomodulação e biologia de suporte da esterodogênese em diferentes tipos de tecido reprodutivo. Estes mecanismos são totalmente distintos dos mecanismos de controlo e de controlo. LL-37A atividade antimicrobiana de formação de poros e dos seus papéis previamente documentados na cicatrização de feridas, imunologia do cancro e modulação imune sistémica, estabelecendo LL-37 a biologia reprodutiva como um genuíno domínio emergente de pesquisa com múltiplos ângulos inexplorados no cenário da pesquisa de fertilidade.