Kisspeptin-10 y la Pubertad Investigación de tiempo: HPG Desarrollo del eje, GnRH Pulso de inicio y biología de la pubertad precoz

Kisspeptin-10 y la Pubertad Investigación de tiempo: HPG Desarrollo del eje, GnRH Pulso de inicio y biología de la pubertad precoz

KisspeptinEl descubrimiento como señal de control de hipotalamo-hipofisario-gonadal (HPG) la activación del eje en el inicio de la pubertad representó un cambio de paradigma en la neuroendocrinología reproductiva. Los KISS1 producto genético — transformado en kisspeptin-54, -14, -13, y -10 dependiendo del contexto de la división proteolítica — actúa a través de la KISS1R (GPR54) receptor en GnRH neuronas para desencadenar el pulsatilo GnRH liberar que impulsa la pubertad LH oleadas, producción de esteroides sexuales impulsados por gonadotropina, y la cascada de cambios físicos y neuroendocrinos que constituyen la pubertad. Kisspeptin-10, el fragmento de decápéptido terminal C que mantiene lleno KISS1R la potencia agonista, es la herramienta de investigación primaria para investigar estos mecanismos. En este artículo se examinan las siguientes cuestiones: kisspeptinEl papel específico en el momento de la pubertad, la biología de la central HPG activación del eje, y las aplicaciones de investigación en pubertad precoz, pubertad retrasada y alteración endocrina ambiental. Toda la investigación discutida es el uso de la investigación solamente (RUO) .

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Biología de la pubertad: Por qué importa el tiempo

La pubertad —la transición biológica de la inmadurez sexual infantil a la capacidad reproductiva— no es un solo acontecimiento, sino una secuencia de desarrollo programada impulsada por la reactivación de la HPG eje. Los HPG el eje es activo en la vida fetal y en la infancia temprana (el período de "minipubertad"), luego suprime durante la infancia a través de los mecanismos inhibidores centrales y la mayor sensibilidad a la retroalimentación negativa esteroide sexual, antes de reactivar en la pubertad a través de mecanismos que siguen siendo incompletamente comprendidos pero implican críticamente la kisspeptin sistema.

El momento de la pubertad es clínicamente significativo:

• Pubertad temprana (precoz): Definido como desarrollo de mamas antes de los 8 años en las niñas, aumento testicular antes de los 9 años en los niños. Asociado con: edad (fusión epifisal prematura), dificultad psicológica (desigualdad social y emocional con la madurez física), aumento del riesgo de cáncer de mama en adultos (exposición a estrógenos a largo plazo) y riesgo de síndrome metabólico
• Pubertad tardía (atrasada): Ausencia de señales de pubertad a los 13 años en las niñas, 14 en los niños. Puede reflejar retraso constitucional (variante benigna), hipogonadismo hipogonadotrópico (HPG insuficiencia del eje), o fallo de gonadal primario, cada uno de los cuales requiere una gestión diferente
• Tendencias: Tendencias seculares hacia el inicio de la pubertad en niñas en múltiples países de ingresos altos en el pasado 50 años, asociado con el aumento de la obesidad, química endocrina-disrupción (EDC) exposición y abundancia nutricional, lo que hace que la kisspeptin sistema pertinente a las cuestiones de salud pública más allá de los trastornos endocrinos raros

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Los Kisspeptin Poblacións neuronas que conducen la pubertad

Dos poblaciones de kisspeptin las neuronas en el hipotálamo son críticas para HPG Reglamento del eje:

ARC Kisspeptin Neurones (KNDy Neurones)

El núcleo arcuado (ARC) kisspeptin neuronas co-expresan neurocinina B (NKB) y la dinorfina — ganando la designación KNDy neuronas (Kisspeptin-Neurokinina B-Dinorfina). Esta población genera el ultradiario GnRH ritmo de pulso a través de un mecanismo oscilador sincronizado:

• NKB en el marco de la KNDy red para sincronizar el disparo de neuronas (activación autosináptica a través de NK3R)
• La dinorfina proporciona inhibición intra-red (señal de terminación de pulsas)
• Sincronización KNDy Disparadores de disparo kisspeptin sobre el GnRH terminales de axón, conducción de un coordinado GnRH pulso en la circulación del portal

Esto ARC/KNDy el oscilador es operativo durante toda la vida adulta y es el conductor clave de la GnRH Generador de pulso. Durante la infancia, ARC KNDy se suprime la actividad — manteniendo la quiescencia prepubertal de la HPG eje. En el inicio de la pubertad, la supresión de esta red se levanta progresivamente, permitiendo GnRH frecuencia de pulso y amplitud para aumentar.

AVPV/PeN Kisspeptin Neurones

El núcleo periventricular anteroventral (AVPV) y el núcleo periventricular (PeN) contienen un segundo kisspeptin población sexualmente dimórfica, significativamente mayor en mujeres que en hombres. AVPV kisspeptin neuronas son activadas por el estrógeno (realimentación positiva — estrógeno estimula en lugar de suprimir esta población) y son responsables de la pre-ovulación LH aumento de las mujeres. Son menos relevantes para la iniciación de la pubertad que la ARC población, pero crítica para la cíclica reproductiva madura una vez que se establece la pubertad.

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Mecanismos de represión Kisspeptin en la infancia: Qué cambia en la pubertad

La supresión prepubertal de la HPG el eje y su elevación en la pubertad implica varios mecanismos propuestos:

Inhibición GABAérgica

GABA (γ-aminobutyric ácido) ejerce tono inhibidor sobre GnRH neuronas en la infancia. Antes de la pubertad, GnRH Las neuronas están predominantemente inhibidas por los insumos GABAérgicos. En la pubertad, hay un cambio hacia el dominio glutamatérgico (excitatorio) de GnRH entradas de neuronas — en parte impulsadas por cambios en kisspeptin inervación. Si esto refleja cambios en la kisspeptin actividad neuronológica o mecanismos paralelos en GnRH La regulación de las neuronas es una cuestión de investigación activa.

Señalización metabólica: Leptin y estado energético

El inicio de la pubertad se asocia estrechamente a la preparación metabólica: la masa grasa y la disponibilidad de energía son requisitos previos para la activación reproductiva. Leptina, secretada por tejido adiposo en proporción a la masa grasa, permite permisivamente HPG activación del eje: señalización del receptor de leptina (LepRb) en ARC neuronas (incluyendo KNDy células) alivia la inhibición metabólica. Los seres humanos y ratones leptinos deficientes no se someten a la pubertad; la sustitución de leptina restaura el desarrollo pubertal. El puente mecanicista entre leptina y kisspeptin implica activación directa de LepRb en KNDy neuronas upregular KISS1 y NKB expresión.

Reprogramación epigenética

Los KISS1 el promotor del gen se somete a una desmetilación progresiva en el hipotálamo durante el período prepubertal, sugiriendo un "reloj" epigenético que aumenta gradualmente kisspeptin competencia de transcripción neuronal como la pubertad se acerca a la hora. Esta permisividad epigenética permitiría entonces que las señales metabólicas, fotoperiódicas y sociales se activaran. KISS1 transcripción cuando se alcanza la preparación biológica.

EAP1 y TTF1 Factores de transcripción

Se han identificado varios factores de transcripción como reguladores de KISS1 en el hipotálamo: EAP1 (Aumentado en la pubertad 1) aumenta en la pubertad y unidades KISS1 expresión; TTF1 (también conocido como NKX2.1) y YY1 son reguladores adicionales. Estos factores integran las señales hormonales, metabólicas y circadianas a nivel de KISS1 la regulación genética, que proporciona la lógica molecular a través de la cual convergen diversas señales ambientales e internas en el momento de la pubertad.

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Aplicaciones de la investigación: Pubertad precoz

Pubertad precoz central (CPP) resulta de la activación prematura de la HPG eje a través del hipotálamo GnRH Generador de pulso. Kisspeptin la investigación es fundamental para la comprensión CPP porque:

• Mutaciones de ganancia de función en KISS1R (GPR54) son una causa conocida de CPP — establecer kisspeptin- ¿Qué?KISS1R señalización como directamente responsable de algunos CPP casos
• KISS1 mutaciones de ganancia de función también se han identificado en CPP pacientes (aunque menos frecuentes que KISS1R mutaciones)
• Los estrógenos ambientales (bisfenol A, ftalatos) que avanzan en el momento de la pubertad en modelos de roedores pueden actuar a través de kisspeptin neuron upregulation — una hipótesis apoyada por EDC estudios que muestran aumento ARC KISS1 expresión en recién nacidos expuestos a compuestos estrogénicos

Kisspeptin-10 como herramienta de investigación permite a los investigadores probar HPG la respuesta del eje en CPP modelos: exagerado GnRH/LH respuestas a kisspeptin-10 el desafío indican mejora HPG sensibilidad al eje — una huella dactilar farmacodinámica de la pubertad precoz central que la distingue de la precocidad gonadal-dependiente (donde kisspeptin respuesta puede ser suprimido por esteroides gonadales elevados a través de retroalimentación negativa).

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Aplicaciones de la investigación: Pubertad retrasada e hipogonadismo hipogonadotrópico

Mutaciones por pérdida de función en KISS1 o bien KISS1R causan hipogonadismo idiopático normosco idiopático (nIHH) — caracterizado por un desarrollo pubertal ausente, bajo LH y FSH, y esteroides de bajo sexo, sin anosmia (distinguiéndolo del síndrome de Kallmann donde la anosmia refleja GnRH fallo de migración neuronaria). Kisspeptin-10 la perfusión puede restaurarse GnRH/LH Pulsatilidad en pacientes con HSn con funcionamiento GnRH neuronas — demostrando que GPR54 la señalización es un punto de entrada viable para la farmacología HPG restauración del eje en esta forma de fallo reproductivo.

Pulasatile kisspeptin-10 administración (mimicromicinación de la KNDy Oscillador) se ha utilizado en la investigación clínica para restaurar LH pulsatilidad e inducir la ovulación en mujeres con amenorrea hipotálamica, un estado funcional HPG supresión de ejes causada por déficit energético, ejercicio excesivo o estrés psicológico. Esta aplicación valida directamente el ARC KNDy Modelo de generador de pulso en humanos.

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Investigación sobre Disrupción Endócrina Ambiental

La tendencia laica hacia la pubertad anterior en los países de altos ingresos ha centrado la atención de la investigación en productos químicos que perturban el medio ambiente (EDCs) — compuestos estrogénicos (bisfenol A, ftalatos, dioxinas) y compuestos antiandrogénicos que puedan interactuar con el kisspeptin sistema. Kisspeptin-10 herramientas de investigación que permitan a los investigadores:

• Evaluar si es neonatal o prepubertal EDC altera la exposición ARC KNDy expresión de las neuronas (KISS1, NKB, KISS1R ARNm)
• Probar si EDC- animales expuestos muestran alteraciones LH respuestas a kisspeptin-10 la sensibilización o la desensibilización de la KISS1R vía
• Investigar si EDC-el avance de la pubertad asociada en modelos de roedores se media a través de kisspeptin la regulación frente a la directa GnRH activación de las neuronas o efectos gonadales