Kisspeptin-10 e a Puberdade Pesquisa de tempo: HPG Desenvolvimento do Eixo, GnRH Pulso de início e Biologia da Puberdade Precoz

Kisspeptin-10 e a Puberdade Pesquisa de tempo: HPG Desenvolvimento do Eixo, GnRH Pulso de início e Biologia da Puberdade Precoz

KisspeptinA descoberta como sinal de manutenção de portas para hipotalamo-pituitária-gonadal (HPG) a ativação do eixo no início da puberdade representou uma mudança de paradigma na neuroendocrinologia reprodutiva. Os KISS1 produto genético — transformado em kisspeptin-54, -14, -13, e -10 dependendo do contexto de clivagem proteolítica — atua através do KISS1R (GPR54) receptor em GnRH neurones para desencadear o pulsátil GnRH libertação que impulsiona puberdade LH aumentos, produção de esteroides sexuais impulsionados por gonadotropina e a cascata de alterações físicas e neuroendocrinas que constituem a puberdade. Kisspeptin-10, o fragmento decapeptídico terminal C que mantém a plena KISS1R a potência agonista, é a ferramenta primária de pesquisa para investigar esses mecanismos. Este artigo examina kisspeptinO papel específico na pontuação da puberdade, a biologia da central HPG ativação do eixo, e as aplicações de pesquisa na puberdade precoce, puberdade retardada e ruptura endócrina ambiental. Toda a pesquisa discutida é o uso da pesquisa apenas (RUO) .

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Biologia da puberdade: Por que importa o tempo

A puberdade — a transição biológica da imaturidade sexual infantil para a capacidade reprodutiva — não é um único evento, mas uma sequência de desenvolvimento programada impulsionada pela reativação do HPG eixo. Os HPG eixo é ativo na vida fetal e na infância precoce (o período ¿minipuberdade¿), então suprime durante a infância através de ambos os mecanismos inibitórios centrais e sensibilidade aumentada ao feedback negativo de esteroides sexuais, antes de reativar na puberdade através de mecanismos que permanecem incompletamente compreendidos, mas envolvem críticamente o kisspeptin sistema.

O tempo da puberdade é clinicamente significativo:

• Puberdade precoce: Definido como desenvolvimento da mama antes dos 8 anos em meninas, aumento testicular antes dos 9 anos em meninos. Associado a: adultos de curta estatura (fusão epifisária precoce), sofrimento psicológico (desigualdade social e emocional com a maturidade física), aumento do risco de câncer de mama (exposição ao estrogênio durante mais tempo de vida), e risco de síndrome metabólica
• Puberdade tardia (atrasada): Ausência de sinais de puberdade aos 13 anos em meninas, 14 em meninos. Pode refletir atraso constitucional (variante benign), hipogonadismo hipogonadotrópico (HPG eixo insuficiência), ou falha gonadal primária — cada um necessitando de uma gestão diferente
• Tendências: Tendências seculares para o início da puberdade mais precoce em meninas em vários países de renda alta no passado 50 anos, associada ao aumento das taxas de obesidade, química endócrina-disrupto (EDC) exposição e abundância nutricional — o que faz com que a kisspeptin sistema relevante para questões de saúde pública além de doenças endócrinas raras

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Os Kisspeptin Populações Neurónicas Conduzindo a Puberdade

Duas populações de kisspeptin os neurônios no hipotálamo são críticos para a HPG regulação do eixo:

ARC Kisspeptin Neurônios (KNDy Neurônios)

O núcleo arcuado (ARC) kisspeptin neurones co- expressa neurocinina B (NKB) e dinorfina — ganhando-lhes a designação KNDy neuronais (Kisspeptin-Neurokinina B-Dinorfina). Esta população gera o ultra-diano GnRH ritmo de pulso através de um mecanismo oscilador sincronizado:

• NKB Age no âmbito da KNDy rede para sincronizar o disparo de neurônios (activação autosináptica via NK3R)
• A dinorfina fornece inibição intra-rede (signal de terminação de pulsos)
• Sincronização KNDy gatilhos de disparo kisspeptin soltar para GnRH terminais de axon, conduzindo um coordenado GnRH pulso na circulação do portal

Isto ARC/KNDy Oscilador é operativo durante toda a vida adulta e é o motor chave do GnRH Gerador de pulso. Durante a infância, ARC KNDy a atividade é suprimida – mantendo a quiescência pré-puberal da HPG eixo. No início da puberdade, a supressão desta rede é progressivamente levantada, permitindo GnRH frequência de pulso e amplitude para aumentar.

AVPV/PeN Kisspeptin Neurônios

O núcleo periventricular anteroventral (AVPV) e núcleo periventricular (PeN) conter um segundo kisspeptin população sexualmente dimórfica — significativamente maior em fêmeas do que em machos. AVPV kisspeptin os neurônios são ativados pelo estrógeno (realimentação positiva — o estrógeno estimula em vez de suprimir esta população) e são responsáveis pela pré-ovulação LH aumento de mulheres. São menos relevantes para a iniciação da puberdade do que a ARC população, mas crítica para a ciclicidade reprodutiva madura, uma vez que a puberdade é estabelecida.

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Mecanismos de Supressão Kisspeptin na Infância: O que muda na puberdade

A supressão pré-puberal da HPG eixo e seu levantamento na puberdade envolvem diversos mecanismos propostos:

Inibição GABAérgica

GABA (γ-aminobutyric ácido) exerce tom inibidor sobre GnRH neurones na infância. Antes da puberdade, GnRH os neurônios são predominantemente inibidos por entradas GABAérgicas. Na puberdade, há uma mudança para o dominância glutamatérgica (excitatória) de GnRH Inputs de neurônios — parcialmente impulsionados por alterações kisspeptin inervação. Se isto reflete as alterações a montante kisspeptin atividade neuronária ou mecanismos paralelos em GnRH a regulação dos neurônios é uma questão de pesquisa ativa.

Segnalização metabólica: Leptina e estado energético

O início da puberdade é fortemente acoplado à prontidão metabólica — massa de gordura e disponibilidade de energia são pré-requisitos para a ativação reprodutiva. Leptina, secretada por tecido adiposo em proporção à massa gorda, permite HPG Ativação do eixo: sinalização de receptor de leptina (LepRb) ARC neurones (incluindo KNDy células) alivia a inibição metabólica. Os humanos e ratos que não têm leptina e que não têm puberdade; a substituição da leptina restaura o desenvolvimento puberal. A ponte mecânica entre leptina e kisspeptin envolve a activação directa do LepRb no KNDy neurones upregular KISS1 e NKB expressão.

Reprogramação epigenética

Os KISS1 o promotor gênico sofre desmetilação progressiva no hipotálamo durante o período prepuberal — sugerindo um "clock" epigenético que aumenta gradualmente kisspeptin a competência transcricional neuronal como o momento da puberdade se aproxima. Esta permisividade epigenética permitiria então que as pistas metabólicas, fotoperiódicas e sociais ativessem KISS1 transcrição quando a prontidão biológica é alcançada.

EAP1 e TTF1 Fatores de transcrição

Vários fatores de transcrição foram identificados como reguladores a montante de KISS1 no hipotálamo: EAP1 (Aprimorado na Puberdade 1) aumenta na puberdade e nos drives KISS1 expressão; TTF1 (também conhecido como NKX2.1) e YY1 são reguladores adicionais. Estes fatores integram sinais hormonais, metabólicos e circadianos no nível de KISS1 a regulação gênica — fornecendo a lógica molecular através da qual diversas pistas ambientais e internas convergem sobre o tempo da puberdade.

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Aplicações de investigação: Puberdade Precoz

Puberdade precoce central (CPP) resulta da activação prematura da HPG eixo através do hipotálamo GnRH Gerador de pulso. Kisspeptin a pesquisa é central para a compreensão CPP Porque:

• Mutações de ganho de função em KISS1R (GPR54) são uma causa conhecida de CPP — que estabelece kisspeptin- Não.KISS1R sinalização como directamente responsável por alguns CPP casos
• KISS1 mutações de ganho de função também foram identificadas em CPP doentes (apesar de menos frequentes do que KISS1R mutações)
• Os estrógenos ambientais (bisfenol A, ftalatos) que antecipam o tempo da puberdade em modelos de roedores podem agir através de: kisspeptin neuron upregulation — uma hipótese apoiada por EDC estudos que mostram aumento ARC KISS1 expressão em recém-nascidos expostos a compostos estrogênicos

Kisspeptin-10 como ferramenta de pesquisa permite que os investigadores testem HPG eixo de resposta em CPP modelos: exagerado GnRH/LH respostas às kisspeptin-10 desafio indicam melhor HPG sensibilidade ao eixo — uma impressão digital farmacodinâmica da puberdade precoce central que a distingue da precocidade dependente de gonadas (onde kisspeptin resposta pode ser suprimido por esteroides gonadais elevados através de feedback negativo).

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Aplicações de investigação: Atrasamento da puberdade e hipogonadismo hipogonadotrópico

Mutações de perda de função em KISS1 ou KISS1R causa hipogonadismo idiopático normostmico (HHI) — caracterizado por desenvolvimento puberal ausente, baixo LH e FSH, e esteróides de baixo sexo, sem anosmia (distinguindo-o da síndrome de Kallmann onde a anosmia reflete GnRH falha de migração neurônio). Kisspeptin-10 a perfusão pode restaurar GnRH/LH pulsatilidade em pacientes com HSn com funcionamento GnRH neurones — demonstrando que GPR54 a sinalização é um ponto de entrada viável para a farmacologia HPG restauração do eixo nesta forma de falha reprodutiva.

Pulasátil kisspeptin-10 administração (mimimicinação da KNDy oscillador) foi utilizado em pesquisa clínica para restaurar LH pulsatilidade e induzir ovulação em mulheres com amenorréia hipotalâmica — um estado funcional HPG a supressão do eixo causada por déficit energético, exercício excessivo ou estresse psicológico. Esta aplicação valida diretamente o ARC KNDy Modelo de gerador de pulso em humanos.

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Pesquisa de Disrupção Endócrina Ambiental

A tendência secular para a puberdade anterior em países de alta renda tem focado a atenção da pesquisa em produtos químicos endócrinos que perturbam o ambiente (EDCs) — especialmente compostos estrogénicos (bisfenol A, ftalatos, dioxinas) e compostos anti-androgénicos que podem interagir com os kisspeptin sistema. Kisspeptin-10 ferramentas de investigação que permitam aos investigadores:

• Avaliar se neonatal ou prepubertal EDC Alterações da exposição ARC KNDy expressão neuronária (KISS1, NKB, KISS1R ARNm)
• Teste se EDC- animais expostos apresentam alterações LH respostas às kisspeptin-10 desafio — indicando a sensibilização ou a dessensibilização do KISS1R via
• Investigar se EDC-o avanço da puberdade associada em modelos de roedores é mediado através de kisspeptin regulação em relação às medidas diretas GnRH ativação de neurônios ou efeitos gonadais